腫瘤標(biāo)志物基質(zhì)金屬蛋白酶家族(MMPs)在各種疾病研究中的應(yīng)用
基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs) ——癌癥侵襲和轉(zhuǎn)移的主要驅(qū)動者！ MMPs 酶家族具有什么樣的結(jié)構(gòu)特征呢？在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮什么樣的生理作用呢? 本文帶你全面了解基質(zhì)金屬蛋白酶家族！
01
MMPs：基質(zhì)金屬蛋白酶
基質(zhì)金屬蛋白酶 (Matrix metalloproteinases, MMPs) 是一類需要 Ca2+、Zn2+ 等金屬離子作為輔助因子的蛋白水解酶，能降解細(xì)胞外基質(zhì) (Extracellular matrix, ECM) 的各種蛋白質(zhì)組分。
MMPs 廣泛參與多種生理和病理過程，在細(xì)胞遷移、組織重塑、傷口愈合和維持 ECM 完整性等方面具有重要作用， MMPs 異常表達(dá)會導(dǎo)致組織損傷和疾病惡化。因此，MMPs 已成為臨床診斷和治療的重要指標(biāo)和靶點(diǎn)，同時(shí)也成為藥物研發(fā)的一個重要方向。
MMP 家族結(jié)構(gòu)特點(diǎn)
基質(zhì)金屬蛋白酶家族是一類需要金屬離子作為輔助因子的大家族。每個 MMPs 都包含一個保守的蛋白酶結(jié)構(gòu)域。MMPs 的典型結(jié)構(gòu)包括大約 80 個氨基酸的 N 端酶原前肽結(jié)構(gòu)域、170 個氨基酸的金屬蛋白酶催化結(jié)構(gòu)域、可變長度的連接區(qū)和 C 端約 200 個氨基酸的血紅素蛋白結(jié)構(gòu)域。MMPs 通常以無活性的 pro-MMPs 形式產(chǎn)生，需要在生理?xiàng)l件下進(jìn)行蛋白裂解，被包括其他 MMPs 在內(nèi)的各種蛋白酶裂解為活性形式[1][2]。
不同類型的 MMP 具有不同的特定結(jié)構(gòu)特征。這些不同的特定結(jié)構(gòu)特征在與其他分子的相互作用中起到關(guān)鍵作用，從而影響或決定 MMP 活性、底物特異性、細(xì)胞和組織定位。
根據(jù)作用底物以及片斷同源性的不同，MMP 家族可以分為六類：(1) 膠原酶; (2) 明膠酶; (3) 溶血素; (4) 基質(zhì)溶素; (5) 膜型 MMPs; (6) 其他 MMPs。MMPs 由多種組織和細(xì)胞分泌產(chǎn)生，包括成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌、巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞。真皮成纖維細(xì)胞和白細(xì)胞是 MMPs 的主要來源，尤其是 MMP-2。血小板是 MMP-1、MMP-2、MMP-3 和 MMP-14 的重要來源，存在于大多數(shù)結(jié)締組織中。MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-12、MMP-13 以及 MT1-MMP 和 MT3-MMP 在各種血管組織和細(xì)胞中表達(dá)[3]。
02
MMPs：疾病中的應(yīng)用
MMPs 是一類具有重塑細(xì)胞外基質(zhì)蛋白功能的酶。在正常生理狀態(tài)下，MMPs 對胚胎發(fā)育、形態(tài)發(fā)生、組織重塑、免疫應(yīng)答和防御機(jī)制等各種正常生理過程至關(guān)重要。MMPs 異常表達(dá)會導(dǎo)致組織損傷和疾病惡化。MMPs 在許多疾病診斷、治療和預(yù)后評估中具有重要作用，已成為藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。
MMPs 在癌癥中的應(yīng)用
MMPs 幾乎能降解 ECM 中的各種蛋白成分,破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵性作用，MMPs 被認(rèn)為是該過程中重要的蛋白水解酶[5][6]。例如，MMP-2 和 MMP-9 在促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移和侵襲方面具有重要作用。這些 MMP 家族蛋白酶是細(xì)胞外基質(zhì)降解的關(guān)鍵因素，已成為抗癌藥物開發(fā)的重要靶點(diǎn)。
MMPs 在炎癥性疾病中的應(yīng)用
MMPs 在白細(xì)胞外滲和穿透組織方面起著至關(guān)重要的作用，同時(shí)也是炎癥性疾病發(fā)生的關(guān)鍵。MMPs 不僅能促進(jìn)白細(xì)胞遷移到組織中引起組織損傷，還會產(chǎn)生正常蛋白質(zhì)的免疫原性片段，這些片段可能會使自身免疫性疾病加劇[7]。
此外，許多報(bào)道暗示 MMP-1、MMP-3 和 MMP-9 參與類風(fēng)濕和骨關(guān)節(jié)炎等疾病的發(fā)生和發(fā)展。
03
小結(jié)
通過上面的介紹，我們不僅學(xué)習(xí)了 MMPs 在正常生理狀態(tài)和病理狀態(tài)下的功能，而且還探討了 MMPs 在各種疾病下的生理學(xué)意義，希望大家對 MMPs 家族有更深入的了解~
參考文獻(xiàn)：
[1] Wang, Xi, and Raouf A Khalil. “Matrix Metalloproteinases, Vascular Remodeling, and Vascular Disease.” Advances in pharmacology (San Diego, Calif.) vol. 81 (2018): 241-330.
[2] Opdenakker, G, and J Van Damme. “Cytokines and proteases in invasive processes: molecular similarities between inflammation and cancer.” Cytokine vol. 4,4 (1992): 251-8.
[3] Cui, Ning et al. “Biochemical and Biological Attributes of Matrix Metalloproteinases.” Progress in molecular biology and translational science vol. 147 (2017): 1-73.
[4] Liu, Zhen-Ling et al. “Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer.” Signal transduction and targeted therapy vol. 8,1 198. 11 May. 2023, 41392-023-01460-1.
[5] Brauer, Philip R. “MMPs--role in cardiovascular development and disease.” Frontiers in bioscience : a journal and virtual library vol. 11 447-78. 1 Jan. 2006, doi:10.2741/1810.
[6] Bassiouni, Wesam et al. “Multifunctional intracellular matrix metalloproteinases: implications in disease.” The FEBS journal vol. 288,24 (2021): 7162-7182.de Almeida LGN, Thode H, Eslambolchi Y, Chopra S, Young D, Gill S, Devel L, Dufour A.
[7] de Almeida, Luiz G N et al. “Matrix Metalloproteinases:From Molecular Mechanisms to Physiology, Pathophysiology, and Pharmacology.” Pharmacological reviews vol. 74,3 (2022): 712-768.
[8] Yabluchanskiy, Andriy et al. “Matrix metalloproteinase-9: Many shades of function in cardiovascular disease.” Physiology (Bethesda, Md.) vol. 28,6 (2013): 391-403.
[9] Wu, Yuqi et al. “Enzyme-Responsive DNA Origami-Antibody Conjugates for Targeted and Combined Therapy of Choroidal Neovascularization.” ACS nano vol. 18,33 (2024): 22194-22207.
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MMPs：基質(zhì)金屬蛋白酶
基質(zhì)金屬蛋白酶 (Matrix metalloproteinases, MMPs) 是一類需要 Ca2+、Zn2+ 等金屬離子作為輔助因子的蛋白水解酶，能降解細(xì)胞外基質(zhì) (Extracellular matrix, ECM) 的各種蛋白質(zhì)組分。
MMPs 廣泛參與多種生理和病理過程，在細(xì)胞遷移、組織重塑、傷口愈合和維持 ECM 完整性等方面具有重要作用， MMPs 異常表達(dá)會導(dǎo)致組織損傷和疾病惡化。因此，MMPs 已成為臨床診斷和治療的重要指標(biāo)和靶點(diǎn)，同時(shí)也成為藥物研發(fā)的一個重要方向。
MMP 家族結(jié)構(gòu)特點(diǎn)
基質(zhì)金屬蛋白酶家族是一類需要金屬離子作為輔助因子的大家族。每個 MMPs 都包含一個保守的蛋白酶結(jié)構(gòu)域。MMPs 的典型結(jié)構(gòu)包括大約 80 個氨基酸的 N 端酶原前肽結(jié)構(gòu)域、170 個氨基酸的金屬蛋白酶催化結(jié)構(gòu)域、可變長度的連接區(qū)和 C 端約 200 個氨基酸的血紅素蛋白結(jié)構(gòu)域。MMPs 通常以無活性的 pro-MMPs 形式產(chǎn)生，需要在生理?xiàng)l件下進(jìn)行蛋白裂解，被包括其他 MMPs 在內(nèi)的各種蛋白酶裂解為活性形式[1][2]。
圖 1. MMP 亞型及其結(jié)構(gòu)[1]。
不同類型的 MMP 具有不同的特定結(jié)構(gòu)特征。這些不同的特定結(jié)構(gòu)特征在與其他分子的相互作用中起到關(guān)鍵作用，從而影響或決定 MMP 活性、底物特異性、細(xì)胞和組織定位。
根據(jù)作用底物以及片斷同源性的不同，MMP 家族可以分為六類：(1) 膠原酶; (2) 明膠酶; (3) 溶血素; (4) 基質(zhì)溶素; (5) 膜型 MMPs; (6) 其他 MMPs。MMPs 由多種組織和細(xì)胞分泌產(chǎn)生，包括成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌、巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞。真皮成纖維細(xì)胞和白細(xì)胞是 MMPs 的主要來源，尤其是 MMP-2。血小板是 MMP-1、MMP-2、MMP-3 和 MMP-14 的重要來源，存在于大多數(shù)結(jié)締組織中。MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-12、MMP-13 以及 MT1-MMP 和 MT3-MMP 在各種血管組織和細(xì)胞中表達(dá)[3]。
圖 2. 表達(dá) MMPs 的基質(zhì)細(xì)胞[4]。
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MMPs：疾病中的應(yīng)用
MMPs 是一類具有重塑細(xì)胞外基質(zhì)蛋白功能的酶。在正常生理狀態(tài)下，MMPs 對胚胎發(fā)育、形態(tài)發(fā)生、組織重塑、免疫應(yīng)答和防御機(jī)制等各種正常生理過程至關(guān)重要。MMPs 異常表達(dá)會導(dǎo)致組織損傷和疾病惡化。MMPs 在許多疾病診斷、治療和預(yù)后評估中具有重要作用，已成為藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。
MMPs 在癌癥中的應(yīng)用
MMPs 幾乎能降解 ECM 中的各種蛋白成分,破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵性作用，MMPs 被認(rèn)為是該過程中重要的蛋白水解酶[5][6]。例如，MMP-2 和 MMP-9 在促進(jìn)癌癥轉(zhuǎn)移和侵襲方面具有重要作用。這些 MMP 家族蛋白酶是細(xì)胞外基質(zhì)降解的關(guān)鍵因素，已成為抗癌藥物開發(fā)的重要靶點(diǎn)。
MMPs 在炎癥性疾病中的應(yīng)用
MMPs 在白細(xì)胞外滲和穿透組織方面起著至關(guān)重要的作用，同時(shí)也是炎癥性疾病發(fā)生的關(guān)鍵。MMPs 不僅能促進(jìn)白細(xì)胞遷移到組織中引起組織損傷，還會產(chǎn)生正常蛋白質(zhì)的免疫原性片段，這些片段可能會使自身免疫性疾病加劇[7]。
此外，許多報(bào)道暗示 MMP-1、MMP-3 和 MMP-9 參與類風(fēng)濕和骨關(guān)節(jié)炎等疾病的發(fā)生和發(fā)展。
圖 3. MMPs 在炎癥疾病中的作用[8]。
MMPs 在心血管疾病中的應(yīng)用
在心血管疾病中，機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)和微循環(huán)系統(tǒng)實(shí)時(shí)動態(tài)地進(jìn)行血管和微血管結(jié)構(gòu)的重構(gòu)，這一過程涉及 MMPs 基因表達(dá)和 pro-MMPs 活化的精確調(diào)控。
圖 4. MMPs 在血管病理學(xué)中的作用[1]。
在心血管疾病的病理進(jìn)程中，MMPs 參與動脈粥樣硬化及斑塊破裂。MMP-1、MMP-3 和 MMP-12 參與粥樣斑塊成份的吸收和沉積過程。
此外，MMP-2 和 MMP-9 在慢性腎臟疾病中發(fā)揮作用。動脈粥樣硬化的疾病進(jìn)展與 MMP-2 和 MMP-9 介導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖和遷移直接相關(guān)。MMP-9 還被提議作為阿爾茨海默病和 2 型糖尿病治療靶點(diǎn)。神經(jīng)元 MMP-9 通過控制樹突棘的形狀和興奮性突觸的功能參與突觸的可塑性，從而在學(xué)習(xí)、記憶和皮層可塑性中發(fā)揮關(guān)鍵作用。如果釋放不當(dāng)，MMP-9 會導(dǎo)致多種腦部疾病，包括癲癇、精神分裂癥、自閉癥、腦損傷、中風(fēng)、神經(jīng)退行性變、疼痛、腦腫瘤等。MMP-1 與 MMP-12 基因多態(tài)性與缺血性腦中風(fēng)相關(guān)。
MMPs 在研究中的應(yīng)用
MMPs 降解 ECM 中的各種蛋白質(zhì)底物，包括膠原蛋白和彈性蛋白。MMPs 促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和分化，并在血管生成、細(xì)胞凋亡和組織修復(fù)中發(fā)揮作用。此外，MMPs 還可以影響細(xì)胞表面的生物活性分子，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞和信號通路。
MCE 公司合成的 MMPs 重組蛋白產(chǎn)品，在探索 MMPs 相關(guān)的生理和病理研究中顯示出優(yōu)勢。
例如，在 Houyu Wang 等人使用 MMP9 (購自Medchemepress) 切割肽接頭與抗VEGF 抗體（aV）結(jié)合，釋放的抗體和 VEGF 適配體 (Ap) 共同抑制了 VEGF 活性，最終證明了殘留的 DNA origami 可以有效地清除 ROS，減少 CNV 位點(diǎn)的氧化應(yīng)激，從而最大限度地發(fā)揮抑制新生血管形成的協(xié)同作用。
圖 5. 利用 MMP9 或 MMP9+抑制劑治療 aV-cL-Ap-rDOS[9]。
(A) aV-cL-Ap-rDOS 組裝示意圖。rDOS 和 aV-cL-Ap-rDOS的(B) DLS 和 (C) zeta 電位。(D) 使用 MMP9 和MMP9+ 抑制劑的不同方式處理后 aV-cL-Ap-rDOS 釋放的 aV 水平[9] (MMP-9 購自Medchemepress)。03
小結(jié)
通過上面的介紹，我們不僅學(xué)習(xí)了 MMPs 在正常生理狀態(tài)和病理狀態(tài)下的功能，而且還探討了 MMPs 在各種疾病下的生理學(xué)意義，希望大家對 MMPs 家族有更深入的了解~
| 產(chǎn)品推薦 |
| MMP-2 Protein, Human (HEK293) (HY-P73296) MMP-2蛋白是一種多功能金屬蛋白酶，參與血管重塑、血管生成、組織修復(fù)、腫瘤侵襲、炎癥和動脈粥樣硬化斑塊破裂等生理過程。除了降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白外，它還作用于非基質(zhì)蛋白，促進(jìn)血管收縮。MMP-2 Protein, Human (HEK293) 是重組的 MMP-2 蛋白，由 HEK293 表達(dá)，不帶標(biāo)簽。 |
| MMP-9 Protein, Human (HEK293) (HY-P73300) MMP-9是MMP蛋白家族的重要成員，在發(fā)育和組織重塑等生理過程中調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)。它涉及關(guān)節(jié)炎和轉(zhuǎn)移。MMP-9 蛋白, Human (HEK293) 是重組的 MMP-9 蛋白，由 HEK293 表達(dá)，不帶標(biāo)簽。MMP-9 Protein, Human (HEK293) 全長 688 個氨基酸，分子量為 80-95 kDa。 |
| MMP-12 Protein, Human (HY-P74744) MMP-9 蛋白是一種基質(zhì)金屬蛋白酶，對于局部細(xì)胞外基質(zhì)蛋白水解和白細(xì)胞遷移至關(guān)重要。提示其可能參與骨破骨細(xì)胞吸收。MMP-9 Protein, Mouse (HEK293, His) 是重組的 MMP-9 蛋白，由 HEK293 表達(dá)，帶有 C-10*His 標(biāo)簽。 |
| MMP-1 Protein, Human (HEK293, His) (HY-P70250) MMP-1 蛋白作為一種酶，能夠在螺旋結(jié)構(gòu)域內(nèi)的特定位點(diǎn)裂解 I、II 和 III 型膠原蛋白。此外，它還具有針對 VII 型和 X 型膠原蛋白的溶解活性。MMP-1 蛋白, Human (HEK293, His) 是重組的 MMP-1 蛋白，由 HEK293 表達(dá)，帶有 C-6*His 標(biāo)簽。MMP-1 Protein, Human (HEK293, His) 全長 450 個氨基酸，分子量為 49-61 kDa。 |
| Stromelysin-1/MMP-3 Protein, Human (HEK293, His) (HY-P70139) Stromelysin-1/MMP-3 蛋白是一種多功能金屬蛋白酶，可降解多種細(xì)胞外基質(zhì)成分并激活生長因子、纖溶酶原和 MMP9 等分子。它被釋放到 ECM 中并通過纖溶酶級聯(lián)被激活。Stromelysin-1/MMP-3 Protein, Human (HEK293, His) 是重組的 Stromelysin-1/MMP-3 蛋白，由 HEK293 表達(dá)，帶有 C-6*His 標(biāo)簽。Stromelysin-1/MMP-3 Protein, Human (HEK293, His) 全長 460 個氨基酸，分子量約為 ~60 kDa。 |
| MMP-13 Protein, Human (HEK293) (HY-P702527) MMP-13 蛋白在細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，尤其是纖維狀膠原、纖連蛋白、TNC 和 ACAN 的降解中發(fā)揮作用。它可裂解三螺旋膠原蛋白，優(yōu)先裂解 II 型膠原蛋白，還可以靶向其他膠原蛋白類型。MMP-13 Protein, Human (HEK293) 是重組的 MMP-13 蛋白，由 HEK293 表達(dá)，不帶標(biāo)簽。 |
| MMP-8 Protein, Human (HEK293, His) (HY-P72507) MMP-8，也稱為基質(zhì)金屬蛋白酶-8 或膠原酶-2，因其酶促能力而聞名，特別是其分解纖維狀 I、II 和 III 型膠原蛋白的能力。這種酶活性表明 MMP-8 在富含膠原蛋白的組織（如結(jié)締組織、軟骨和骨）的重塑和周轉(zhuǎn)中發(fā)揮著重要作用。MMP-8 蛋白, Human (HEK293, His) 是重組的 MMP-8 蛋白，由 HEK293 表達(dá)，帶有 C-10*His 標(biāo)簽。MMP-8 Protein, Human (HEK293, His) 全長 447 個氨基酸，分子量約為 approximately 64.09 kDa。 |
| MMP-7 Protein, Rat (P. pastoris, His) (HY-P700574) MMP-7 蛋白是一種具有多功能底物降解能力的酶，作用于酪蛋白、明膠（I、III、IV 和 V 型）和纖連蛋白。作為一種多功能基質(zhì)金屬蛋白酶，MMP-7 有助于組織重塑和更新，包括原膠原酶激活，證明其在調(diào)節(jié)膠原代謝中的作用。MMP-7 Protein, Rat (P. pastoris, His) 是重組的 MMP-7 蛋白，由 P. pastoris 表達(dá)，帶有 N-6*His 標(biāo)簽。 |
| MMP-7 Protein, Rat (P. pastoris, His) (HY-P73807) MMP-9 蛋白是一種基質(zhì)金屬蛋白酶，對于局部細(xì)胞外基質(zhì)蛋白水解和白細(xì)胞遷移至關(guān)重要。提示其可能參與骨破骨細(xì)胞吸收。MMP-9 Protein, Mouse (HEK293) 是重組的 MMP-9 蛋白，由 HEK293 表達(dá)，不帶標(biāo)簽。 |
參考文獻(xiàn)：
[1] Wang, Xi, and Raouf A Khalil. “Matrix Metalloproteinases, Vascular Remodeling, and Vascular Disease.” Advances in pharmacology (San Diego, Calif.) vol. 81 (2018): 241-330.
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[4] Liu, Zhen-Ling et al. “Angiogenic signaling pathways and anti-angiogenic therapy for cancer.” Signal transduction and targeted therapy vol. 8,1 198. 11 May. 2023, 41392-023-01460-1.
[5] Brauer, Philip R. “MMPs--role in cardiovascular development and disease.” Frontiers in bioscience : a journal and virtual library vol. 11 447-78. 1 Jan. 2006, doi:10.2741/1810.
[6] Bassiouni, Wesam et al. “Multifunctional intracellular matrix metalloproteinases: implications in disease.” The FEBS journal vol. 288,24 (2021): 7162-7182.de Almeida LGN, Thode H, Eslambolchi Y, Chopra S, Young D, Gill S, Devel L, Dufour A.
[7] de Almeida, Luiz G N et al. “Matrix Metalloproteinases:From Molecular Mechanisms to Physiology, Pathophysiology, and Pharmacology.” Pharmacological reviews vol. 74,3 (2022): 712-768.
[8] Yabluchanskiy, Andriy et al. “Matrix metalloproteinase-9: Many shades of function in cardiovascular disease.” Physiology (Bethesda, Md.) vol. 28,6 (2013): 391-403.
[9] Wu, Yuqi et al. “Enzyme-Responsive DNA Origami-Antibody Conjugates for Targeted and Combined Therapy of Choroidal Neovascularization.” ACS nano vol. 18,33 (2024): 22194-22207.
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#基質(zhì)金屬蛋白酶#MMPs#腫瘤標(biāo)志物
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