新型的能夠快速調(diào)節(jié)食欲的BNC2神經(jīng)元介紹
我們的飲食行為背后有一個關(guān)鍵的“幕后操控者”——瘦素（Leptin）。早在1994年，洛克菲勒大學(xué)的Jeffrey Friedman博士首次發(fā)現(xiàn)了這種由脂肪細(xì)胞分泌的激素。瘦素通過作用于大腦來調(diào)節(jié)體重，其水平與體脂量成正比。當(dāng)脂肪增加時，瘦素水平上升，向大腦發(fā)出“停止進(jìn)食”的信號；而當(dāng)脂肪減少時，瘦素水平下降，刺激大腦“趕緊吃點(diǎn)東西吧”。這一動態(tài)反饋機(jī)制幫助我們在饑餓與飽足之間保持平衡，就像一盞信號燈，指引著身體的能量調(diào)節(jié)。
近日，洛克菲勒大學(xué)Jeffrey Friedman博士團(tuán)隊(duì)在《Nature》上發(fā)表了一篇題為“Leptin-activated hypothalamic BNC2 neurons acutely suppress food intake”的研究論文，第一作者為譚晗博士。該研究首次揭示了一種新型的能夠快速調(diào)節(jié)食欲的神經(jīng)元——BNC2神經(jīng)元。這一發(fā)現(xiàn)不僅為瘦素調(diào)控食欲和代謝的新模型提供了有力證據(jù)，也重新定義了大腦中饑餓與飽足的“陰陽”調(diào)節(jié)機(jī)制，為未來肥胖和代謝疾病的治療提供了潛在的新靶點(diǎn)。
▷ 瘦素與饑餓調(diào)節(jié)的“陰陽平衡”
瘦素通過作用于大腦中表達(dá)瘦素受體（leptin receptor, LepR）的神經(jīng)元來調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡。這些神經(jīng)元被稱為一級神經(jīng)元，在接收到瘦素信號后，會將信息傳遞給下游神經(jīng)元，從而調(diào)控食欲、能量消耗等生理功能。
在大腦中，瘦素受體（LepR）神經(jīng)元主要集中于下丘腦弓狀核（arcuate nucleus of the hypothalamus, ARC），其中最著名的兩類是：
▷ 瘦素調(diào)控模型的不完美
盡管AGRP和POMC神經(jīng)元是瘦素調(diào)控食欲的核心，但這一“陰陽平衡”模型并不完美，研究揭示了其局限性：
▷ BNC2神經(jīng)元：瘦素調(diào)控中的“新角色”
為了解決這一謎團(tuán)，研究團(tuán)隊(duì)采用了單細(xì)胞RNA測序（snRNA-seq）和流式細(xì)胞術(shù)等技術(shù)，對下丘腦弓狀核的神經(jīng)元進(jìn)行了全面分析，識別出21種不同的神經(jīng)元群體。其中，有三種表達(dá)LepR的神經(jīng)元，即AGRP神經(jīng)元、POMC神經(jīng)元，以及一種因獨(dú)特表達(dá)BNC2（Basonuclin2）基因的新型LepR神經(jīng)元，被命名為BNC2神經(jīng)元。
實(shí)驗(yàn)顯示，BNC2神經(jīng)元在進(jìn)食和瘦素的刺激下被激活。通過光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)手段，研究人員發(fā)現(xiàn)激活BNC2神經(jīng)元可以迅速抑制食欲，而抑制它們則會增加食欲和體重。更有趣的是，BNC2神經(jīng)元能夠直接抑制AGRP神經(jīng)元的活動，緩解饑餓引發(fā)的負(fù)面情緒，并帶來正面情緒反應(yīng)，與AGRP神經(jīng)元的效果形成鮮明對比。
▷ BNC2神經(jīng)元的更多功能：調(diào)節(jié)血糖與肥胖
除了控制食欲外，BNC2神經(jīng)元還具有調(diào)節(jié)血糖的功能。激活這些神經(jīng)元能降低血糖水平、提高胰島素敏感性，這與AGRP神經(jīng)元的作用完全相反。此外，在成年小鼠中刪除BNC2神經(jīng)元的瘦素受體，會導(dǎo)致類似AGRP神經(jīng)元的過度進(jìn)食和肥胖。
▷ 重塑瘦素調(diào)控的“陰陽平衡”
這項(xiàng)研究揭示了BNC2神經(jīng)元作為瘦素調(diào)控食欲和代謝的“新角色”，為理解饑餓與飽足的調(diào)節(jié)機(jī)制提供了全新的視角，并為瘦素調(diào)控的新模型提供了有力證據(jù)。BNC2神經(jīng)元與AGRP神經(jīng)元相互對抗，共同維持食欲和體重的平衡，重新定義了瘦素在大腦中的“陰陽”調(diào)節(jié)機(jī)制。這一成果不僅深化了我們對瘦素作用的認(rèn)識，也為肥胖和代謝疾病的治療提供了潛在的新靶點(diǎn)。
該研究得到了紐約大學(xué)林大宇博士團(tuán)隊(duì)的尹璐萍博士（現(xiàn)為西湖大學(xué)助理教授）、斯坦福大學(xué)譚玉琪博士等的大力協(xié)助。
文章作者包括：Han L. Tan (譚晗)， Luping Yin (尹璐萍), Yuqi Tan (譚玉琪), Jessica Ivanov, Kaja Plucinska, Anoj Ilanges, Brian R. Herb, Putianqi Wang (王浦天琦)， Christin Kosse, Paul Cohen, Dayu Lin（林大宇）, Jeffrey M. Friedman.
DOI：10.1038/s41586-024-08108-2
譚晗博士現(xiàn)為洛克菲勒大學(xué)Jeffrey Friedman實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員。本科畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)，期間師從王韻教授，專注于研究辣椒素在腦缺血中的神經(jīng)保護(hù)作用。在博士階段，譚博士在約翰霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University）跟隨Richard Huganir教授進(jìn)行研究，主要聚焦于大腦功能和疾病的細(xì)胞與分子機(jī)制，特別是AMPAR的調(diào)控性運(yùn)輸。他對自閉癥相關(guān)基因GRIP1進(jìn)行了深入研究，揭示了其在突觸可塑性、學(xué)習(xí)、記憶中的關(guān)鍵作用及其在自閉癥中的潛在影響（Tan et al., PNAS. 2015; Tan et al., PNAS. 2020）。此外，他還利用雙光子活體成像技術(shù)，研究了AMPAR在清醒小鼠大腦中的動態(tài)變化（Tan et al., eLife. 2020; Graves*, Roth*, Tan* et al., eLife. 2021）。
博士畢業(yè)后，譚博士加入了Jeffrey Friedman實(shí)驗(yàn)室，專注于能量平衡和肥胖的細(xì)胞與分子機(jī)制，特別是瘦素在調(diào)控食欲和代謝中的作用。他在研究中發(fā)現(xiàn)了一類新型的BNC2瘦素受體（LepR）神經(jīng)元，能夠快速抑制食欲，為調(diào)節(jié)饑餓與飽足的神經(jīng)機(jī)制提供了全新的視角（Tan et al., Nature 2024）。
近日，洛克菲勒大學(xué)Jeffrey Friedman博士團(tuán)隊(duì)在《Nature》上發(fā)表了一篇題為“Leptin-activated hypothalamic BNC2 neurons acutely suppress food intake”的研究論文，第一作者為譚晗博士。該研究首次揭示了一種新型的能夠快速調(diào)節(jié)食欲的神經(jīng)元——BNC2神經(jīng)元。這一發(fā)現(xiàn)不僅為瘦素調(diào)控食欲和代謝的新模型提供了有力證據(jù)，也重新定義了大腦中饑餓與飽足的“陰陽”調(diào)節(jié)機(jī)制，為未來肥胖和代謝疾病的治療提供了潛在的新靶點(diǎn)。
▷ 瘦素與饑餓調(diào)節(jié)的“陰陽平衡”
在大腦中，瘦素受體（LepR）神經(jīng)元主要集中于下丘腦弓狀核（arcuate nucleus of the hypothalamus, ARC），其中最著名的兩類是：
- AGRP神經(jīng)元：在進(jìn)食不足、瘦素水平下降時被激活，負(fù)責(zé)促進(jìn)饑餓，從而刺激食欲。
- POMC神經(jīng)元：在進(jìn)食足夠、瘦素水平上升時被激活，負(fù)責(zé)抑制饑餓，傳遞飽足信號。
▷ 瘦素調(diào)控模型的不完美
盡管AGRP和POMC神經(jīng)元是瘦素調(diào)控食欲的核心，但這一“陰陽平衡”模型并不完美，研究揭示了其局限性：
- 快速性差異：激活A(yù)GRP神經(jīng)元時，動物會在幾分鐘內(nèi)迅速開始進(jìn)食。相比之下，激活POMC神經(jīng)元并不能立即抑制食欲，需要持續(xù)8-12小時才能顯著減少進(jìn)食，顯示POMC神經(jīng)元的短期效應(yīng)較弱，難以快速對抗AGRP神經(jīng)元的饑餓信號。
- 情緒效應(yīng)：AGRP神經(jīng)元的激活伴隨著強(qiáng)烈的饑餓不適感，而POMC神經(jīng)元的激活則未帶來顯著的正面情緒，甚至可能伴有一些輕微的負(fù)面情緒。
- 功能不對稱：在成年動物中刪除AGRP神經(jīng)元的瘦素受體會導(dǎo)致過度進(jìn)食和肥胖；而刪除POMC神經(jīng)元的瘦素受體對食欲和體重幾乎沒有影響，表明POMC神經(jīng)元在瘦素信號調(diào)節(jié)中的作用有限。
- 血糖調(diào)節(jié)差異：AGRP神經(jīng)元的快速激活不僅會引發(fā)進(jìn)食，還能獨(dú)立調(diào)節(jié)血糖，引起胰島素耐受；而POMC神經(jīng)元的快速激活對血糖濃度卻沒有顯著影響。這一差異進(jìn)一步揭示了兩類神經(jīng)元在代謝功能上的不對稱性。
這些現(xiàn)象表明，POMC神經(jīng)元并不是AGRP神經(jīng)元的理想對手。這也暗示了可能存在一種尚未識別的神經(jīng)元，能夠在短時間內(nèi)快速抑制饑餓，并同時調(diào)節(jié)血糖，實(shí)現(xiàn)更全面的代謝平衡。
▷ BNC2神經(jīng)元：瘦素調(diào)控中的“新角色”
為了解決這一謎團(tuán)，研究團(tuán)隊(duì)采用了單細(xì)胞RNA測序（snRNA-seq）和流式細(xì)胞術(shù)等技術(shù)，對下丘腦弓狀核的神經(jīng)元進(jìn)行了全面分析，識別出21種不同的神經(jīng)元群體。其中，有三種表達(dá)LepR的神經(jīng)元，即AGRP神經(jīng)元、POMC神經(jīng)元，以及一種因獨(dú)特表達(dá)BNC2（Basonuclin2）基因的新型LepR神經(jīng)元，被命名為BNC2神經(jīng)元。
實(shí)驗(yàn)顯示，BNC2神經(jīng)元在進(jìn)食和瘦素的刺激下被激活。通過光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)手段，研究人員發(fā)現(xiàn)激活BNC2神經(jīng)元可以迅速抑制食欲，而抑制它們則會增加食欲和體重。更有趣的是，BNC2神經(jīng)元能夠直接抑制AGRP神經(jīng)元的活動，緩解饑餓引發(fā)的負(fù)面情緒，并帶來正面情緒反應(yīng)，與AGRP神經(jīng)元的效果形成鮮明對比。
▷ BNC2神經(jīng)元的更多功能：調(diào)節(jié)血糖與肥胖
除了控制食欲外，BNC2神經(jīng)元還具有調(diào)節(jié)血糖的功能。激活這些神經(jīng)元能降低血糖水平、提高胰島素敏感性，這與AGRP神經(jīng)元的作用完全相反。此外，在成年小鼠中刪除BNC2神經(jīng)元的瘦素受體，會導(dǎo)致類似AGRP神經(jīng)元的過度進(jìn)食和肥胖。
▷ 重塑瘦素調(diào)控的“陰陽平衡”
這項(xiàng)研究揭示了BNC2神經(jīng)元作為瘦素調(diào)控食欲和代謝的“新角色”，為理解饑餓與飽足的調(diào)節(jié)機(jī)制提供了全新的視角，并為瘦素調(diào)控的新模型提供了有力證據(jù)。BNC2神經(jīng)元與AGRP神經(jīng)元相互對抗，共同維持食欲和體重的平衡，重新定義了瘦素在大腦中的“陰陽”調(diào)節(jié)機(jī)制。這一成果不僅深化了我們對瘦素作用的認(rèn)識，也為肥胖和代謝疾病的治療提供了潛在的新靶點(diǎn)。
該研究得到了紐約大學(xué)林大宇博士團(tuán)隊(duì)的尹璐萍博士（現(xiàn)為西湖大學(xué)助理教授）、斯坦福大學(xué)譚玉琪博士等的大力協(xié)助。
文章作者包括：Han L. Tan (譚晗)， Luping Yin (尹璐萍), Yuqi Tan (譚玉琪), Jessica Ivanov, Kaja Plucinska, Anoj Ilanges, Brian R. Herb, Putianqi Wang (王浦天琦)， Christin Kosse, Paul Cohen, Dayu Lin（林大宇）, Jeffrey M. Friedman.
DOI：10.1038/s41586-024-08108-2
作者介紹
譚晗博士現(xiàn)為洛克菲勒大學(xué)Jeffrey Friedman實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員。本科畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)專業(yè)，期間師從王韻教授，專注于研究辣椒素在腦缺血中的神經(jīng)保護(hù)作用。在博士階段，譚博士在約翰霍普金斯大學(xué)（Johns Hopkins University）跟隨Richard Huganir教授進(jìn)行研究，主要聚焦于大腦功能和疾病的細(xì)胞與分子機(jī)制，特別是AMPAR的調(diào)控性運(yùn)輸。他對自閉癥相關(guān)基因GRIP1進(jìn)行了深入研究，揭示了其在突觸可塑性、學(xué)習(xí)、記憶中的關(guān)鍵作用及其在自閉癥中的潛在影響（Tan et al., PNAS. 2015; Tan et al., PNAS. 2020）。此外，他還利用雙光子活體成像技術(shù)，研究了AMPAR在清醒小鼠大腦中的動態(tài)變化（Tan et al., eLife. 2020; Graves*, Roth*, Tan* et al., eLife. 2021）。
博士畢業(yè)后，譚博士加入了Jeffrey Friedman實(shí)驗(yàn)室，專注于能量平衡和肥胖的細(xì)胞與分子機(jī)制，特別是瘦素在調(diào)控食欲和代謝中的作用。他在研究中發(fā)現(xiàn)了一類新型的BNC2瘦素受體（LepR）神經(jīng)元，能夠快速抑制食欲，為調(diào)節(jié)饑餓與飽足的神經(jīng)機(jī)制提供了全新的視角（Tan et al., Nature 2024）。
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