想象一下，你的身體是個微縮宇宙，每個細(xì)胞、每滴血液都是不可或缺的角色，共同編織著生命的奇妙樂章。而在這片繁忙的舞臺上，白介素家族無疑是最耀眼的“超能戰(zhàn)隊”！

白細(xì)胞介素......由白細(xì)胞產(chǎn)生？

哎嘿，言之有理~

白細(xì)胞介素 (Interleukins, IL) 是一類細(xì)胞因子 (Cytokines)，最初被認(rèn)為僅由白細(xì)胞表達(dá)而得名。

后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，其他體細(xì)胞也能表達(dá)白介素。這些分子通過自分泌或旁分泌的方式，與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，從而觸發(fā)一系列生物學(xué)反應(yīng)。
 
知識鏈接

• 白介素的主要功能包括調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和免疫細(xì)胞分化、激活，以及參與免疫系統(tǒng)的整體平衡^[1]。
• 根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能的不同，白介素可以被大致分為幾個家族，包括 IL-1、IL-2、IL-6、IL-10、IL-12 和 IL-17 家族，每個家族的成員都有其獨特的生物學(xué)活性和作用機(jī)制。

01
“炎”值爆表的 IL-1 家族

▐ 細(xì)胞因子成員：IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-33、IL-18、IL-37、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-36Ra、IL-38

▐ 特征：具有 N 端前導(dǎo)肽，β-折疊結(jié)構(gòu)

IL-1 家族在白介素家族中可謂“人丁興旺”，涵蓋 11 個細(xì)胞因子配體和 10 個受體。根據(jù)蛋白 N 端前體片段的長度，配體可分為 3 個亞家族 (如圖 1)^[2]：
 

圖 1. IL-1 細(xì)胞因子亞家族^[3]。 

• IL-1 亞家族 (IL-1α、IL-1β、IL-1Ra、IL-33)，主要通過 IL-1R1 受體介導(dǎo)，參與炎癥與免疫調(diào)節(jié)過程。

• IL-18 亞家族 (IL-18、IL-37)，利用 IL-18Rα/β 和 IL-18Rα/IL-1R8 受體，調(diào)控先天免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

• IL-36 亞家族 (IL-36α/β/γ、IL-36Ra)，通過 IL-36R 發(fā)揮作用，在皮膚和黏膜的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。 

多數(shù) IL-1 家族配體成員以全長前體形式表達(dá)，需要經(jīng)過蛋白水解加工才能形成生物成熟形式。值得注意的是，IL-1 家族細(xì)胞因子促炎作用因子居多^[2][3]。

因子	炎癥相關(guān)
IL-1α	促炎，報警素 (Alarmin)，Th17 細(xì)胞反應(yīng)
IL-1β	促炎，抗菌素耐藥性，Th17 細(xì)胞反應(yīng)
IL-1Ra	抗炎，受體拮抗劑
IL-33	促炎，2 型免疫和炎癥，Th2 細(xì)胞反應(yīng)
IL-18	促炎，Th1 細(xì)胞反應(yīng)
IL-37	抗炎，報警素
IL-36α/β/γ	促炎，皮膚和肺部炎癥
IL-36Ra	抗炎，受體拮抗劑
IL-38	抗炎

IL-1 受體家族成員 (ILRs) 和 Toll 樣受體 (TLRs) 共享一個超家族特征，即含有 Toll/IL-1 受體同源區(qū)的胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域，以及胞外區(qū)的免疫球蛋白 (Ig) 樣結(jié)構(gòu)域或富含亮氨酸重復(fù)序列。

 
IL-1 家族的促炎細(xì)胞因子 (IL-1α/β、IL-18、IL-33、IL-36) 與特定的 IL-1 受體結(jié)合，并通過 MyD88、IRAK4、TRAF6 激活 NF-κB 和 MAPK，從而促進(jìn)多種炎癥基因的轉(zhuǎn)錄。

IL-37 與 IL-18Rα 結(jié)合并招募 IL-1R8 (也稱為 TIR8 或 SIGIRR)，這一過程不觸發(fā)下游 MyD88 的募集。而 IL-38 則主要與 IL-36R 結(jié)合。IL-37 和 IL-38 通過 NF-κB 和 MAPK 途徑發(fā)揮抗炎作用。IL-1Ra 和 IL-36Ra 作為拮抗劑，分別與 IL-1α/β 和 IL-36 競爭性結(jié)合 IL-1R1 和 IL-36R，由于它們不能募集共受體，因此有效抑制了 IL-1 和 IL-36 的信號傳導(dǎo) (圖2) 。

超能戰(zhàn)士：IL-1β

IL-1β 是 IL-1 家族中的明星因子。IL-1β 主要由由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等先天免疫系統(tǒng)的核心成員生成并釋放：在模式識別受體 (PRR) 被病原體相關(guān)分子模式 (PAMP) 或損傷相關(guān)分子模式 (DAMP) 激活時，IL-1β 以無活性的前體形式 (pro-IL-1β) 產(chǎn)生，隨后經(jīng) caspase-1 切割為活性形態(tài)，進(jìn)而被釋放至細(xì)胞外。

IL-1β 在許多炎癥性和免疫介導(dǎo)的疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。例如，針對 IL-1β 的靶向治療策略逐漸成為治療多種慢性炎癥性疾病的熱點，Canakinumab 已獲 FDA 批準(zhǔn)用于痛風(fēng)治療^[4][5]。當(dāng)前，腫瘤領(lǐng)域?qū)?IL-1β 的研究主要聚焦于 IL-1β 于其如何調(diào)控腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞與炎癥細(xì)胞^[6]。此外，研究表明 IL-1β 在括黑色素瘤、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌以及頭頸癌等許多實體腫瘤中表達(dá)上調(diào)，并與不良預(yù)后緊密相關(guān)。

02
免疫穩(wěn)態(tài)"楷模": IL-2 家族 (γc-家族)

▐ 細(xì)胞因子成員： IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21

▐ 特征：共享受體 γ 鏈 (γc) 亞基

IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 及 IL-21 同屬四 α-螺旋束 I 型細(xì)胞因子，共享受體 γc 亞基，統(tǒng)稱 IL-2 家族或 γc 家族。該家族成員通過激活依賴于磷酸化 JAK1 和 JAK3 的信號通路，進(jìn)而激活 STAT 蛋白，實現(xiàn)信號從細(xì)胞膜向細(xì)胞核的高效傳遞。
 

因子	炎癥相關(guān)
IL-2	免疫調(diào)節(jié)，促炎/抗炎雙重作用
IL-4	免疫調(diào)節(jié)，主抗炎 (哮喘中促炎)
IL-7	免疫調(diào)節(jié)，促炎 (慢性炎癥自身免疫性疾病中)
IL-9	免疫調(diào)節(jié)，主促炎
IL-15	促炎
IL-21	促炎

IL-2 家族細(xì)胞因子在免疫穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著多元化的關(guān)鍵作用^[7][8]。

IL-4 作為免疫調(diào)節(jié)因子，功能多樣：抑制許多單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞促炎介質(zhì)釋放；誘導(dǎo)幼稚 T 細(xì)胞向 Th2 細(xì)胞分化，抑制 Th1 細(xì)胞，減少其細(xì)胞因子分泌，從而削弱 Th1 細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)；促進(jìn) B 細(xì)胞的增殖、分化和產(chǎn)生抗體。IL-4 非傳統(tǒng)意義上的抗炎細(xì)胞因子，其抗炎/促炎效應(yīng)因病理環(huán)境而異，例如，在哮喘中，IL-4 通過誘導(dǎo) IgE 同型轉(zhuǎn)換，上調(diào)血管細(xì)胞粘附分子 (VCAM-1) 表達(dá)，以及促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移等過程加劇炎癥^{[9][10][11][12]}。

 
IL-7 是 B 細(xì)胞發(fā)育，記憶和幼稚 T 細(xì)胞增殖和存活的關(guān)鍵因子，對胸腺 T細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要^[14][15][16]。IL-9 由多種T細(xì)胞表達(dá)，如 Th2 細(xì)胞、Th9 細(xì)胞、Th17 細(xì)胞和 Treg 細(xì)胞，涉及促進(jìn)炎癥機(jī)制、對抗寄生蟲和腫瘤的免疫，它還參與了過敏性疾病如哮喘的發(fā)病機(jī)制^[17][18]。IL-15 控制T 和 B 淋巴細(xì)胞生長和分化，激活 NK 細(xì)胞和吞噬細(xì)胞，維護(hù)免疫穩(wěn)態(tài)^[19]。IL-21 參與了自身免疫性疾病的促炎和調(diào)節(jié)，影響 T 和 B 細(xì)胞的增殖、分化和功能，促 CD8⁺ T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞成熟，增加細(xì)胞毒性^[20][21]。

劑量雙刃劍：IL-2

IL-2：主要由活化的 T 細(xì)胞，特別是活化的 CD4⁺ 輔助性 T 細(xì)胞產(chǎn)生，是免疫調(diào)節(jié)中的核心因子。它能促進(jìn) T 細(xì)胞增殖，增強(qiáng) NK 細(xì)胞的殺傷活性，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞分化，并介導(dǎo)激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡 (AICD)^[22]。

IL-2 通過與高親和力的三聚體 IL-2 受體 (IL-2Rα、IL-2Rβ 和 γc) 結(jié)合，調(diào)控 T 細(xì)胞的多樣生物學(xué)功能。盡管 IL-2Rβ 和 γc 的二聚體也能結(jié)合 IL-2，但其主要生物效應(yīng)由高親和力受體介導(dǎo)。

低劑量 IL-2 作用于調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (Tregs) 上的高親和力受體，抑制免疫應(yīng)答；高劑量時 IL-2 則與效應(yīng) T 細(xì)胞、記憶性 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞上的中等親和力受體結(jié)合，促進(jìn)免疫應(yīng)答。因此，低劑量 IL-2 在治療自身免疫和炎癥性疾病中受到關(guān)注，而高劑量如重組人 IL-2 阿地白介素 (Aldesleukin) 則用于腫瘤治療^[23][24][25]。

03
不只有白介素的 IL-6 家族

▐ 細(xì)胞因子成員： IL-6、IL-11、IL-27、IL-31，非白介素成員睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子 (CNTF)、白血病抑制因子 (LIF)、抑瘤素 M (OSM)、心臟營養(yǎng)素 1 (CT-1)、心臟營養(yǎng)素樣細(xì)胞因子 (CLC) 。

▐ 特征：都是四螺旋束細(xì)胞因子 (圖4)。除了 IL-31 通過 gp130 樣蛋白 (GPL) 受體外，其他成員都綁定 β 受體 gp130 進(jìn)行信號傳導(dǎo)^[26]。

IL-6 家族不僅涵蓋 IL-6、IL-11、IL-27、IL-31，還包括未被歸類 IL 大家族的 CNTF、LIF、OSM、CT-1、CLC，基于功能相似與信號通路共享，被納入 IL-6 家族。它們激活 JAK1、JAK2 和 TYK2，觸發(fā) STAT 轉(zhuǎn)錄因子 (圖5)。
 
 
這些細(xì)胞因子生物活性既有重疊又有相異之處，它們參與調(diào)控肝臟急性期反應(yīng)、B 細(xì)胞活化、T 細(xì)胞平衡、代謝及神經(jīng)功能。每個成員均對免疫穩(wěn)態(tài)、造血、炎癥、發(fā)育及代謝的生理調(diào)控發(fā)揮關(guān)鍵作用^[28][29][30]。
 

因子	炎癥相關(guān)
IL-6	促炎/抗炎 (受體相關(guān))
IL-11	主抗炎，特定病例條件下促炎
IL-27	抗炎/促炎
IL-31	促炎

炎癥”偵察兵“：IL-6

IL-6 是由單核/巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和造血細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生的一種多效性細(xì)胞因子，廣泛作用于 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和造血干細(xì)胞等多種細(xì)胞類型，在炎癥調(diào)控、免疫反應(yīng)及造血過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用， 其臨床檢測是炎癥診斷的重要指標(biāo)^[31]。

IL-6 擁有三種信號通路：經(jīng)典信號通路 (Classic signaling)、反式信號通路(Trans-signaling) 和反式呈遞信號通路 (Trans-presentation signaling/IL-6 cluster signaling)。

• 經(jīng)典信號中， IL-6 與靶細(xì)胞 (如肝細(xì)胞、單核細(xì)胞和部分 T 細(xì)胞亞群) 膜上受體 IL-6R 結(jié)合 (IL-6/mIL-6R)，再與 gp130 形成復(fù)合體。
• 反式信號中，IL-6 與可溶性 IL-6 受體結(jié)合形成復(fù)合體 (IL-6/sIL-6R)，再與表達(dá) gp130 但不具 mIL-6R 的細(xì)胞作用。因 gp130 在所有器官和幾乎所有細(xì)胞類型中普遍表達(dá)，反式信號通路作用范圍更廣^[31]。兩種信號中配體-受體復(fù)合物形成觸發(fā)多種細(xì)胞內(nèi)信號通路的激活，包括 JAK/STAT 通路、Ras-MAPK 通路、p38 和 JNK/MAPK 通路、PI3K/Akt/mTOR 通路和 MEK-ERK5 通路。經(jīng)典信號傳導(dǎo)可誘導(dǎo)再生、抗炎和保護(hù)反應(yīng)，而反式信號傳導(dǎo)則誘導(dǎo)促炎活動^[32][33]。

• 反式呈遞信號特指樹突狀細(xì)胞上的 IL-6/IL-6R 復(fù)合物與 T 細(xì)胞表面 gp130 結(jié)合，激活 T 細(xì)胞的信號傳導(dǎo)。目前，關(guān)于 IL-6 反式呈遞信號在病理學(xué)中的意義有待深入研究^[34][35]。

04
小結(jié)
 
好啦~本期小 M 為大家介紹了 IL-1、IL-2、IL-6 家族，下期即將與大家探討的是同樣值得關(guān)注的 IL-10、IL-12、IL-17 家族，關(guān)注收藏，下期也不要錯過喔~
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