近日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院胡建中/呂紅斌/姜力元團(tuán)隊(duì)在Advanced Science雜志上發(fā)表了題為Endothelial Foxo1 Phosphorylation Inhibition via Aptamer-liposome Alleviates OPN-induced Pathological Vascular Remodeling following Spinal Cord Injury 的文章。該研究闡明了SCI慢性期創(chuàng)傷相關(guān)病理性血管重塑的特征，并揭示了骨橋蛋白（Osteopontn, OPN）通過(guò)Akt-Foxo1-Smad7軸驅(qū)動(dòng)EndoMT與血管重塑的作用機(jī)制。此外，研究構(gòu)建了Foxo1磷酸化小分子抑制劑的適配體-脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)，通過(guò)緩解SCI后的血管重塑，顯著促進(jìn)了軸突再生和神經(jīng)功能恢復(fù)，從干預(yù)病理性血管的角度為SCI治療提供了新視角。

本研究首先表征了小鼠SCI后慢性期病理性血管修復(fù)和重塑的特征，包括恢復(fù)正常的血管密度、擴(kuò)大的血管管徑、持續(xù)血漿蛋白滲漏、緊密連接蛋白缺失、纖維化蛋白沉積和EndoMT標(biāo)志物的表達(dá)，提示脊髓微血管內(nèi)皮細(xì)胞處于EndoMT的轉(zhuǎn)化中間態(tài)，生理結(jié)構(gòu)與功能都未得到恢復(fù)。骨橋蛋白（Osteopontin，OPN）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后免疫細(xì)胞分泌的重要微環(huán)境成分[5]。本研究通過(guò)對(duì)SCI單細(xì)胞數(shù)據(jù)集的生物信息學(xué)分析引出巨噬細(xì)胞分泌的OPN與新生血管內(nèi)皮細(xì)胞存在強(qiáng)相互作用，并在脊髓組織內(nèi)得到了驗(yàn)證；而后作者發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比，OPN KO小鼠在SCI后表現(xiàn)出血管新生和血管增殖的障礙，血管網(wǎng)絡(luò)密度顯著降低，提示OPN對(duì)與微血管內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)鍵作用。

提取脊髓原代微血管內(nèi)皮細(xì)胞后應(yīng)用OPN重組蛋白開(kāi)展的體外實(shí)驗(yàn)顯示，巨噬細(xì)胞分泌的OPN通過(guò)經(jīng)典的整合素結(jié)合-PI3K-Akt信號(hào)通路促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞增殖及EndoMT的發(fā)生。Foxo1是內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子【6】，本研究通過(guò)RNA測(cè)序、雙熒光素酶、qCHIP等實(shí)驗(yàn)共同證實(shí)了OPN誘導(dǎo)下Akt的激活通過(guò)促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子Foxo1磷酸化、Foxo1的核外轉(zhuǎn)運(yùn)而抑制Smad7表達(dá)，過(guò)度激活脊髓微血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的TGF-β信號(hào)并驅(qū)動(dòng)EndoMT。為靶向內(nèi)皮細(xì)胞中的這一分子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程以緩解SCI后病理性血管重塑，作者通過(guò)虛擬篩選和體外實(shí)驗(yàn)獲得了Foxo1 Ser256磷酸化位點(diǎn)高效抑制劑，并構(gòu)建了適配體-脂質(zhì)體載小分子藥物體系（Apt-LP@Sar），用于SCI后的血管特異性干預(yù)。這一新型治療策略顯著緩解了SCI后的病理性血管重塑，并有效促進(jìn)了軸突再生和神經(jīng)功能的修復(fù)。

胡建中/呂紅斌/姜力元團(tuán)隊(duì)近年來(lái)在SCI后血管、免疫與神經(jīng)三者相互作用的機(jī)制研究中取得了一系列進(jìn)展，本研究所提出的病理性血管重塑將有助于我們深入理解SCI后的血管病理生理改變。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406398

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