2024年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎已公布，獲獎的是兩位美國科學家Victor Ambros和Gary Ruvkun，以表彰他們發(fā)現(xiàn)了microRNA及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用，這也是現(xiàn)代生物學中心法則之后又一個重大發(fā)現(xiàn)。諾貝爾獎委員會表示，他們的發(fā)現(xiàn)揭示了基因調(diào)控的一個全新維度，microRNA對于包括人類在內(nèi)的生物體至關(guān)重要。
 

圖1. 美國科學家Victor Ambros和Gary Ruvkun ^[1]

20世紀90年代初，Victor Ambros和Gary Ruvkun在研究線蟲時發(fā)現(xiàn)了首個名為lin-4的microRNA，它能夠?qū)α硪粋�基因lin-14進行調(diào)控，使線蟲表達出光滑或者皺褶的皮膚性狀。2000年，Ruvkun發(fā)現(xiàn)了第二個microRNA:let-7，并證明它在動物界中高度保守——即相對穩(wěn)定地出現(xiàn)在不同的物種之間。這表明miRNA是一種廣泛存在的調(diào)控機制。此次諾獎的加持，必將掀起miRNA研究的又一熱潮，下面就由小編帶大家了解一下本次C位出道的microRNA吧。

什么是microRNA
MicroRNA (miRNA) 是一類長度約為20-24個核苷酸長度的具有調(diào)控功能的非編碼RNA，主要參與基因轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控。這些miRNA基因首先在細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄成原始miRNA轉(zhuǎn)錄本（primary transcripts miRNA，pri-miRNA），在核糖核酸酶Drosha的作用下剪切形成發(fā)卡狀miRNA前體（pre-miRNA），然后Ran-GTP /Exportin 5將pre-miRNA轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì)隨后，另一個核糖核酸酶Dicer將其剪切成約為20-24個核苷酸長度miRNA : miRNA雙鏈。這種雙鏈很快被載入RNA誘導沉默復合體（RISC）中，之后其中一條單鏈miRNA被降解，另一條成熟的單鏈miRNA分子通過與靶基因的3’-UTR區(qū)互補配對，對靶基因進行降解或者翻譯抑制^[2]。
 

圖2. MicroRNA生物合成和功能的概述^[3]

MicroRNA的功能
miRNA的功能涉及到各種生理病理過程，包括發(fā)育過程調(diào)節(jié)、抵抗病毒入侵、動物免疫功能調(diào)節(jié)、各器官/系統(tǒng)疾病以及腫瘤等。

圖3. MicroRNA的功能（Nobel Prize Outreach）

1.miRNA與神經(jīng)系統(tǒng)功能和相關(guān)疾病。
miRNA在神經(jīng)系統(tǒng)正常功能的維持以及疾病的發(fā)生中也有相關(guān)作用。在神經(jīng)退行性疾病（ND）比如帕金森�。≒D）和阿爾茲海默癥（AD）中，miRNA均有重要作用。miR-133b的表達異�？赡茉斐蒔D的發(fā)生，因為miR-133b和它的靶基因Pitx3所組成的反饋環(huán)路對于維持腦中多巴胺神經(jīng)元很重要。在另一項研究中，AD患者腦內(nèi)miR-29a, miR-29b-1和miR-9的表達顯著下降，這將導致它們的靶基因BACE1異常增高。而BACE1是產(chǎn)生β淀粉樣肽的關(guān)鍵基因，它的升高將增加AD的發(fā)病率。

2.miRNA與免疫系統(tǒng)功能和相關(guān)疾病。
miRNA在免疫系統(tǒng)的正常功能和疾病中同樣具有重要作用。Cheng等發(fā)現(xiàn)在克羅恩病（Crohn’s disease）中，miR-19b含量下降，導致它的靶基因SOCS3升高，加重了腸道炎癥反應。而人為增加腸道細胞的miR-19b含量，可以改善這種狀況。相似地，Dai等人發(fā)現(xiàn)miR-193a-3p可以通過抑制PepT1來減輕腸道在應對腸道內(nèi)微生物時的炎癥反應。

3.miRNA在代謝方面的功能。
miRNA在代謝這一重要生命活動中也發(fā)揮著多種多樣的重要功能。肝臟特異性miR-122是第一個發(fā)現(xiàn)與代謝調(diào)控有關(guān)系的miRNA，它可以調(diào)節(jié)肝臟膽固醇和脂質(zhì)的代謝。研究顯示miR-122可能是一個潛在的治療膽固醇偏高的靶點，但這一治療應用還有待更多的研究觀察。miRNA在胰島素和糖代謝方面也有重要作用，miR-124a也可以調(diào)節(jié)胰島的發(fā)育。它一方面可以抑制參與胰島β細胞分化的轉(zhuǎn)錄因子FOXA2，另一方面可以調(diào)節(jié)胰島素分泌所必須的GTPase RAB27A。
 

圖4. miR-122在乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染中的作用^[4]

MicroRNA在疾病治療中的應用
MicroRNA在疾病治療中的應用前景非常廣泛，目前還沒有基于miRNA的藥物正式面世，大多處在臨床前研發(fā)階段。

表1. 部分microRNA藥物的研發(fā)現(xiàn)狀
注：不完全統(tǒng)計，數(shù)據(jù)來源于藥渡

同時也有一些研究已經(jīng)取得了重大進展，尤其在疾病的診斷、治療以及預后判斷等方面。

癌癥診斷和預后
MicroRNA可作為腫瘤標志物，用于早期癌癥的檢測。因為特定類型的癌細胞會異常表達某些microRNA，通過檢測這些標志物，可以幫助我們更好地實現(xiàn)癌癥早期診斷（這有助于大幅提高癌癥治愈率）。

當癌癥患者的病情出現(xiàn)變化，microRNA的表達也會隨之動態(tài)變化。因此，持續(xù)監(jiān)測患者體內(nèi)microRNA的表達情況，可以實時反映癌癥的發(fā)展情況，為治療方案的調(diào)整提供重要參考信息。

癌癥治療
通過抑制某些特定的致癌microRNA(如miR-21)，或者增強某些可以抑制腫瘤的microRNA功能，也成為了抗癌治療的一類潛在方式。

microRNA還可能與傳統(tǒng)的癌癥治療方法（如手術(shù)、化療、放療等）聯(lián)合使用，提高治療效果。例如，一些研究發(fā)現(xiàn)，在化療的同時調(diào)節(jié)患者體內(nèi)特定microRNA的表達，可以增強癌細胞對化療藥物的敏感性，提高化療的療效。

心血管疾病治療
諸如miR-126等microRNA被發(fā)現(xiàn)與血管內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)密切相關(guān)，因此通過調(diào)節(jié)microRNA水平或可以改善心血管疾病的治療效果。

同時，microRNA在阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病中存在表達異常，因此它也可能成為此類疾病的潛在治療靶點。

南模相關(guān)動物模型
作為一家專注于模式生物領(lǐng)域的公司，南模生物研發(fā)了一系列microRNA相關(guān)基因編輯小鼠，為microRNA的相關(guān)基礎(chǔ)研究提供了強有力的工具，為您的實驗保駕護航。如您有相關(guān)小鼠模型或定制化服務需求，歡迎隨時聯(lián)系我們！

表2. 部分microRNA小鼠 

注：具體信息可至南模生物官網(wǎng)查看

客戶研究成果案例
廣州市婦女兒童醫(yī)療中心兒科研究所心血管疾病實驗室鄧偉豪課題組在國際心臟和心血管系統(tǒng)研究領(lǐng)域頂級雜志Circulation發(fā)表題為Circular RNA CircMAP3K5 acts as a microRNA-22-3p sponge to promote resolution of intimal hyperplasia via TET2-mediated SMC differentiation的科研論文。南模生物為該研究構(gòu)建了miR-22-KO小鼠模型。
 

該研究在小鼠體內(nèi)的血管特異性過表達CircMAP3K5，利用miR-22-KO，SMC-Tet2-KO等小鼠模型進一步實驗證明了CircMAP3K5對血管新生內(nèi)膜形成的明顯抑制作用，為新生內(nèi)膜形成提供新的治療手段，為后續(xù)臨床研究提供了理論依據(jù)。
 

圖5. 平滑肌細胞(SMC)表型調(diào)節(jié)控制的CircMAP3K5模型^[5]

南模生物深耕基因編輯領(lǐng)域，提供全方位模式生物服務，包括基因修飾成品模型供應、個性化模型定制、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥效評價等，滿足不同實驗室需求。若您有相關(guān)需求，歡迎撥打400-728-0660熱線或于南模生物微信公眾號在線咨詢，我們的專業(yè)團隊將竭誠為您服務！

Reference：
[1]The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2024. Retrieved Oct 07，2024, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/
[2]Diener C, Keller A, Meese E. Emerging concepts of miRNA therapeutics: from cells to clinic. Trends Genet. 2022;38(6):613-626. doi:10.1016/j.tig.2022.02.006
[3]Alsharafi WA, Xiao B, Abuhamed MM, Luo Z. miRNAs: biological and clinical determinants in epilepsy. Front Mol Neurosci. 2015;8:59. Published 2015 Oct 13. doi:10.3389/fnmol.2015.00059
[4]Song K, Han C, Dash S, Balart LA, Wu T. MiR-122 in hepatitis B virus and hepatitis C virus dual infection. World J Hepatol. 2015;7(3):498-506. doi:10.4254/wjh.v7.i3.498
[5]Zeng Z, Xia L, Fan S, et al. Circular RNA CircMAP3K5 Acts as a MicroRNA-22-3p Sponge to Promote Resolution of Intimal Hyperplasia Via TET2-Mediated Smooth Muscle Cell Differentiation. Circulation. 2021;143(4):354-371. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049715

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