抗體偶聯(lián)藥物（ADC）主要由靶向特異性抗原的單克隆抗體（mAb）與小分子細(xì)胞毒性藥物（Payload）通過(guò)連接子（Linker）連接而成，兼具傳統(tǒng)小分子藥物的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)和抗體的高特異性腫瘤靶向能力，實(shí)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞的精準(zhǔn)高效殺滅。由于比多種適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)化療具有更優(yōu)越的臨床特征，ADC藥物已成為關(guān)鍵的腫瘤治療手段。目前，已有超過(guò)150種ADC候選藥物進(jìn)入臨床階段。據(jù)預(yù)測(cè)，已獲批和處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)的ADC藥物的收入到2028年將達(dá)到260億美元^[1]。
 

圖1 已上市或處于III期研發(fā)階段的ADC藥物的預(yù)測(cè)收入^[1]

ADC藥物基本機(jī)制
ADC主要利用特異性抗體對(duì)抗原的識(shí)別，使ADC通過(guò)內(nèi)吞途徑進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)溶酶體降解后，釋放出具生物活性的有效載荷，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡^[2]。部分ADC抗癌活性還涉及抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）、抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用（ADCP）及補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用（CDC）。此外，ADC的抗體部分可以特異性結(jié)合癌細(xì)胞表位抗原，抑制抗原受體的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。但小賽今天要和大家討論的不是ADC的設(shè)計(jì)和機(jī)制，而是ADC臨床前藥效評(píng)價(jià)模型的選擇，尤其是被廣泛用于腫瘤移植建模的不同品系背景的免疫缺陷小鼠。
 

圖2 ADC藥物通過(guò)不同方法殺死癌細(xì)胞的機(jī)制概述^[2]

ADC藥物評(píng)價(jià)中免疫缺陷小鼠的選擇

理想的ADC藥物應(yīng)在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定，精準(zhǔn)到達(dá)治療靶點(diǎn)，并最終在靶點(diǎn)附近（癌細(xì)胞）釋放細(xì)胞毒性有效載荷。當(dāng)前，多數(shù)ADC藥物的臨床前評(píng)價(jià)是在免疫缺陷小鼠的異種移植模型中進(jìn)行的，主要包括裸鼠、CB17-SCID小鼠、NOD-SCID小鼠及其衍生的NXG系列小鼠^[2]。其中，NXG系列小鼠具有最嚴(yán)重的免疫缺陷，包括了NK細(xì)胞缺失及巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞功能缺陷，因此廣泛用于腫瘤移植研究。然而，這些小鼠品系在ADC藥效評(píng)價(jià)中的實(shí)際運(yùn)用卻存在較大差異。不同小鼠品系A(chǔ)DC藥效評(píng)價(jià)差異如下：
●分布異常。小鼠品系通過(guò)Fc-FcγR相互作用影響ADC的分布和藥效^[3]。例如，IgG1是人類血液中最豐富的免疫球蛋白亞型，也是ADC中最常偶聯(lián)的抗體形式，但高度免疫缺陷狀態(tài)會(huì)改變?nèi)嗽椿疘gG1抗體在小鼠體內(nèi)的分布，使其更易被非靶器官（如脾臟和骨骼）截留，顯著減少腫瘤對(duì)ADC的攝取^[4-5]。

●清除效果。NXG系列小鼠中，抗體會(huì)出現(xiàn)快速清除現(xiàn)象，降低ADC抗腫瘤活性^[5]；而NOD-SCID小鼠的抗體清除速度也快于CB17-SCID小鼠。因此，與其他品系相比，NOD-SCID及其衍生的NXG系列小鼠體內(nèi)抗體和ADC的血清半衰期顯著縮短，導(dǎo)致抗腫瘤療效降低^[5-7]。

●生存周期。NOD-SCID小鼠患胸腺淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)較高，平均壽命僅約30周，限制了其在長(zhǎng)期移植研究中的應(yīng)用。

因此，盡管NOD-SCID和NXG系列小鼠在人類腫瘤移植中具有優(yōu)勢(shì)，但不完全適用于基于人源抗體的ADC臨床前測(cè)試。近期獲批的多個(gè)ADC藥物常選擇CB17-SCID小鼠或裸鼠等中輕度免疫缺陷小鼠模型進(jìn)行腫瘤模型建立和體內(nèi)藥效評(píng)價(jià)^[8-12]。

當(dāng)然，CB17-SCID小鼠并不適用于所有類型腫瘤的ADC評(píng)價(jià)，例如：

●人類造血干細(xì)胞移植。CB17-SCID小鼠源自Balb/c小鼠，NOD-SCID和NXG小鼠源自C57BL/6小鼠，二者在SIRPα多態(tài)性上的差異，以及NOD-SCID小鼠先天免疫力和NK細(xì)胞活性降低的特性，使其在人類造血干細(xì)胞移植中比CB17-SCID小鼠更具優(yōu)勢(shì)^[13]。

●血源性腫瘤模型的建立。CB17-SCID小鼠在血源性腫瘤，特別是原發(fā)性人類淋巴瘤和白血病的移植研究中也存在和造血干細(xì)胞移植類似的局限^[14]。

因此，NOD-SCID及NXG系列小鼠更適合血液腫瘤的ADC評(píng)價(jià)及人源化免疫系統(tǒng)重建研究。盡管早期ADC療法主要針對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤，但目前在研的ADC療法中，實(shí)體腫瘤占據(jù)大部分^[1]。所以，CB17-SCID小鼠和裸鼠或?qū)⒊蔀槲磥?lái)以實(shí)體瘤為主要方向的ADC藥物評(píng)價(jià)中的主要需求品系。
 

圖3 處于臨床試驗(yàn)階段的ADC療法中實(shí)體腫瘤（Solid）和血液腫瘤（Heme）的占比^[1]

此外，放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）作為與ADC相似的新興精準(zhǔn)腫瘤藥物，也常用于實(shí)體瘤治療，其研究也依賴小鼠腫瘤移植模型。重度免疫缺陷狀態(tài)同樣會(huì)影響RDC的藥物吸收，研究表明，在NXG等高度免疫缺陷品系中，評(píng)估基于人源化抗體的RDC時(shí)，放射性物質(zhì)異常分布在脾臟、骨骼和肝臟等非靶器官中，而在抗原陽(yáng)性的腫瘤組織中分布較少^[15-16]，這是抗體Fc部分與高度免疫缺陷小鼠非靶組織中的髓系細(xì)胞上表達(dá)的Fc受體相互作用所致。因此，在選擇小鼠品系時(shí)，需要在腫瘤模型構(gòu)建效果與藥物靶向精準(zhǔn)度之間進(jìn)行權(quán)衡。裸鼠和CB17-SCID小鼠也是此類藥物評(píng)價(jià)中的較好選擇。

總  結(jié)

抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）在腫瘤治療中具有廣闊前景。在選擇小鼠模型進(jìn)行藥物評(píng)價(jià)時(shí)，需要綜合考慮藥物類型、腫瘤類型、抗體形式、靶點(diǎn)分布和治療目的。對(duì)于實(shí)體瘤的ADC/RDC評(píng)價(jià)，CB17-SCID小鼠和裸鼠是較為常用的選擇，它們?cè)谀[瘤模型構(gòu)建效果和藥物靶向精準(zhǔn)度及體內(nèi)代謝之間取得了較好的平衡�？偟膩�(lái)說(shuō)，CB17-SCID小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001071）因其體內(nèi)較長(zhǎng)的抗體半衰期、良好的藥物分布情況、較好的腫瘤移植模型構(gòu)建效果以及穩(wěn)定的藥效評(píng)價(jià)能力等特點(diǎn)，成為ADC/RDC藥物評(píng)價(jià)的首選模型之一，尤其適合用于治療實(shí)體腫瘤的ADC藥物測(cè)試。

賽業(yè)生物擁有從輕度免疫缺陷到重度免疫缺陷的各種類型免疫缺陷小鼠模型，并可提供基于這些小鼠所構(gòu)建的人源腫瘤移植模型，助力ADC/RDC及其他腫瘤治療藥物的研發(fā)和評(píng)價(jià)。

免疫缺陷模型推薦

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