Fig.1 Systemic Impacts of MASLD and MASH^[4].

Fig.2 MASLD as an important driving force of multisystemic disorders and its management^[5].

MASH的主要病理特征
糖尿病、肥胖和高脂血癥是促使MASH發(fā)生發(fā)展的重要因素。研究表明，MASH發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝異常等多個(gè)環(huán)節(jié)均與之相關(guān)^[6]。

脂質(zhì)過度積累：
當(dāng)出現(xiàn)胰島素抵抗時(shí)，脂肪組織中脂肪分解的過度激活會(huì)增加循環(huán)中游離脂肪酸（FFAs）的水平，最終促進(jìn)脂肪在肝臟中沉積，導(dǎo)致脂肪肝。此外，攝入過量碳水化合物或部分由胰島素抵抗條件下肝臟脂肪生成的轉(zhuǎn)錄調(diào)控紊亂會(huì)促進(jìn)肝臟中的脂肪的新生合成，其中固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SREBP1c）和碳水化合物調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（ChREBP）是催化脂肪生成的兩個(gè)重要轉(zhuǎn)錄因子，是影響脂肪變性發(fā)展為MASH的關(guān)鍵因素。過量的膽固醇會(huì)明顯加劇細(xì)胞毒性以及肝細(xì)胞、免疫細(xì)胞和造血干細(xì)胞的促炎和促組織壞死作用。

免疫細(xì)胞浸潤(rùn)：
脂質(zhì)的過度積累會(huì)破壞肝細(xì)胞的正常功能，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激、線粒體功能障礙和活性氧（ROS）的產(chǎn)生。這些事件激活了關(guān)鍵的信號(hào)通路，包括c-Jun N端激酶（JNK）通路和NF-κB通路，從而誘發(fā)炎癥和細(xì)胞凋亡，成為MASH發(fā)展的主要驅(qū)動(dòng)因素。

造血干細(xì)胞活化：
若不加以防治，MASLD可發(fā)展為不可逆的肝纖維化，甚至肝癌。在造血干細(xì)胞誘導(dǎo)的纖維化發(fā)展過程中，多種生長(zhǎng)因子發(fā)揮著關(guān)鍵作用，例如TGF-β、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等。此外，免疫細(xì)胞介導(dǎo)的肝細(xì)胞殺傷也是導(dǎo)致肝纖維化的原因之一，因此抑制特定趨化因子和NF-κB可減輕肝纖維化的進(jìn)展。
 

Fig.3 Schematic summary of the pathogenesis and interorgan crosstalk of MASH^[7].

MASH治療藥物的研發(fā)進(jìn)展
自1980年MASH這一疾病被提出以來，針對(duì)MASH的藥物研發(fā)已開展了幾十年，由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，大量的新藥研究失敗于臨床開發(fā)階段。但是鑒于其龐大的市場(chǎng)潛力，多種治療策略仍在進(jìn)行研究。以下是幾類MASH藥物的研發(fā)進(jìn)展。

法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑：
FXR主要在肝臟和腸道表達(dá)，其內(nèi)源性配體為膽汁酸（BA）。FXR作為一種腸肝調(diào)節(jié)因子，不僅參與膽汁酸信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)控膽汁酸合成和轉(zhuǎn)運(yùn)，還可以調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)和膽固醇代謝等其他生理功能以及抑制炎癥。作為BAs穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)和葡萄糖代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，F(xiàn)XR激動(dòng)劑正在不斷開發(fā)并嘗試治療MAFLD。奧貝膽酸（OCA）是一款極具代表性的FXR激動(dòng)劑，也是全球第一個(gè)進(jìn)入III期臨床的MASH藥物。然而，奧貝膽酸會(huì)引起嚴(yán)重的瘙癢癥和血脂可逆性異常等副作用，這直接限制了其臨床用途。

胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑：
GLP-1R激動(dòng)劑能夠刺激胰島素的分泌、降低胰高血糖素的分泌、延緩胃排空以及減少食欲，從而有助于體重管理，是目前常用的治療2型糖尿病的藥物，也被視為潛在的MASH治療藥物。Semaglutide（司美格魯肽）是一種GLP-1R激動(dòng)劑。在MASH的治療研究中，Semaglutide顯示出了減少肝臟脂肪積累、降低炎癥水平以及改善肝纖維化的潛力。

脂肪生成抑制劑：
肝臟DNL過多會(huì)導(dǎo)致總膽固醇（TG）積累和脂肪毒性，從而導(dǎo)致肝臟脂肪變性。FA的生物合成過程包括以下步驟：糖酵解、脂肪生成、去飽和、延伸和酯化。由碳水化合物底物參與脂肪酸生物合成的關(guān)鍵酶包括檸檬酸ATP合酶（ACLY）、乙酰輔酶A（乙酰-CoA）羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FASN）等。臨床前研究顯示，ACLY抑制劑和單�；�甘油酰基轉(zhuǎn)移酶2（MGAT2）抑制劑具有治療MASH的潛力。

聯(lián)合療法：
鑒于MASH藥物開發(fā)的復(fù)雜性，針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)的聯(lián)合療法也引起了人們的興趣，因?yàn)榕c單一療法相比，聯(lián)合療法有望產(chǎn)生更多的益處和更少的副作用。例如ACC抑制劑與DGAT2抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用、幾種FXR激動(dòng)劑的聯(lián)合療法、與抗糖尿病藥物聯(lián)合使用等。
 

Fig.4 Combining an inhibitor of liver ACLY, bempedoic acid, and the GLP-1R agonist liraglutide reduces liver steatosis, hepatocellular ballooning, and hepatic fibrosis in a mouse model of MASH^[8].

動(dòng)物模型

小鼠模型在MASH（代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎）研究中扮演著至關(guān)重要的角色。通過小鼠模型，研究人員可以觀察和分析MASH的病理生理過程，包括脂肪在肝臟中的積累、炎癥反應(yīng)、纖維化進(jìn)程以及與代謝紊亂的相互作用，這對(duì)于疾病進(jìn)展研究和治療干預(yù)有重要意義。南模生物自主研發(fā)了多種MASH小鼠模型，以滿足該部分臨床前研究需求，助力相關(guān)新藥研發(fā)：

01 GAN飲食誘導(dǎo)的MASH模型：
GAN(Gubra-Amylin NASH)飲食是一種經(jīng)過改良、無(wú)反式脂肪的高脂高膽固醇高果糖飼料，其誘導(dǎo)的MASH動(dòng)物模型更好地模擬了人類疾病的發(fā)生，在生理、代謝和組織病理學(xué)方面有良好的轉(zhuǎn)化性。
 

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參考文獻(xiàn)
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