First-in-class 藥物！以其首創(chuàng)性、獨(dú)特機(jī)制和突破性療效，引領(lǐng)醫(yī)藥創(chuàng)新前沿。本期匯總了 2024 上半年 FDA 獲批的 First-in-Class 小分子，快來看看吧！

01
FIC 分子回顧

FDA 的 FIC (First-in-class) 分子指的是具有全新、獨(dú)特作用機(jī)制的藥物，這些藥物是首個(gè)能夠治療某種疾病的藥物。FIC 藥物因其創(chuàng)新性，對于提供新的治療機(jī)制和滿足未被現(xiàn)有藥物滿足的醫(yī)療需求具有關(guān)鍵作用。

2023 年，F(xiàn)DA 共批準(zhǔn)了 55 種新藥，其中 20 款屬于 FIC 藥物，占比 36%，具體為 Trofinetide (Daybue)，Taurolidine (Defencath)，Iptacopan (Fabhalta)，Sparsentan (Filspari)，F(xiàn)ilsuvez，Daprodustat (Jesduvroq)，Leniolisib (Joenja)，Lamzede，Perfluorohexyloctane (Miebo)，Nirogacestat (Ogsiveo)，Nirmatrelvir (Paxlovid)，Tofersen (Qalsody)，Rivfloza，Omaveloxolone (Skyclarys)，Palovarotene (Sohonos)，Talvey，Capivasertib (Truqap)，Veopoz，Fezolinetant (Veozah)，Lotilaner (Xdemvy)[1]。
 

圖 1. FDA-CDER 近年新藥批準(zhǔn)情況 & 2023 年 FIC 品種占比。

 
2024 年上半年，F(xiàn)IC 分子繼續(xù)在新藥研究領(lǐng)域占據(jù)核心地位，具有潛力的 FIC 單靶點(diǎn)和雙靶點(diǎn)分子被陸續(xù)報(bào)道，包括它們的作用機(jī)制、研發(fā)進(jìn)展和潛在臨床應(yīng)用。

02
單靶點(diǎn) FIC 產(chǎn)品介紹

RORγ 共價(jià)抑制劑

核受體受體相關(guān)孤兒受體γ (RAR-related orphan receptor gamma, RORγ) 是一種配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，通過驅(qū)動(dòng)雄激素受體 (Androgen receptor, AR) 過表達(dá)，已被確定為去勢抵抗性前列腺癌 (Castration-resistant prostate cancer, CRPC) 中的關(guān)鍵參與者，代表了晚期前列腺癌的潛在治療靶點(diǎn)。

W6134 (29) 是 FIC RORγ 共價(jià)抑制劑，顯著抑制 RORγ 轉(zhuǎn)錄活性并顯著抑制 AR 和 AR 靶基因的表達(dá)水平。W6134 在抑制 CRPC 細(xì)胞系的增殖和集落形成以及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡方面表現(xiàn)出較陽性對照及非共價(jià)對照更優(yōu)異的活性，且能顯著抑制 22Rv1 小鼠腫瘤異種移植模型中的腫瘤生長，并具備良好的安全性[2]。

圖 2. W6134 (29) 顯著抑制腫瘤體積且對小鼠體重?zé)o明顯影響^[2]。

 
CITK 抑制劑

Citron kinase (CITK) 是一種調(diào)節(jié)胞質(zhì)分裂的 AGC 家族絲氨酸/蘇氨酸激酶，在細(xì)胞的多種生物學(xué)過程中發(fā)揮作用，包括細(xì)胞骨架的重組、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、增殖和分化等。盡管敲除實(shí)驗(yàn)表明 CITK 是抗癌靶點(diǎn)，但其研究寄出往往集中于泛靶點(diǎn)抑制劑，尚不存在選擇性 CITK 抑制劑。

Joshua 等以具有弱脫靶 CITK 活性的激酶抑制劑 Y-39983 為基礎(chǔ)，成功開發(fā)出 FIC CITK 抑制劑 C3TD879[3]。C3TD879 是一種 I 型激酶抑制劑，可有效抑制 CITK 催化活性 (IC₅₀= 12 nM)，在細(xì)胞中直接與全長人類 CITK 結(jié)合 (NanoBRET K_d< 10 nM)，并表現(xiàn)出良好的體內(nèi) DMPK 特性。

圖 3. C3TD879, 一流的 CITK 抑制劑^[3]。

 
ALK2 抑制劑

Activin receptor-like kinase 2 (ALK2) 是一種 I 型骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體，在細(xì)胞中的作用主要涉及控制骨骼、心臟、大腦和其他組織發(fā)育的生物過程[4]。ALK2 通過響應(yīng)配體的結(jié)合，傳導(dǎo)成骨信號，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和組織形成。ALK2/ACVR1 作為一種跨膜激酶受體，對于 TGF-β 家族成員的信號傳導(dǎo)至關(guān)重要[5]。

Héctor 等對 M4K2009 進(jìn)行新型支架修飾，得到了對 ALK2 效力更優(yōu)異，且具有腦滲透性的 M4K2306，有作為 FIC 產(chǎn)品的潛力[6]。

GCN2 激酶激活劑

綜合應(yīng)激反應(yīng) (Integrated stress response, ISR) 是細(xì)胞應(yīng)對各種應(yīng)激條件的適應(yīng)性機(jī)制。ISR 通過四種絲氨酸/蘇氨酸激酶家族感應(yīng)應(yīng)激，其中之一為 General control nonderepressible 2 (GCN2) 激酶。GCN2 激酶響應(yīng)氨基酸缺乏，可以磷酸化真核起始因子 2α (eIF2α)，從而抑制全局蛋白質(zhì)的翻譯并促進(jìn)特定應(yīng)激相關(guān)基因的表達(dá)，包括轉(zhuǎn)錄因子 ATF4 (決定 ISR 和細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)鍵效應(yīng)物)。

GCN2 激酶在免疫細(xì)胞中也扮演著多重角色。它參與調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的功能極化和 CD4+ T 細(xì)胞亞群的分化。在腫瘤微環(huán)境中，GCN2 的激活能夠?qū)е?T 細(xì)胞無反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)骨髓來源抑制細(xì)胞 (MDSC) 的免疫抑制作用以及腫瘤細(xì)胞的存活。因此，GCN2 抑制可能具有直接的抗癌作用和免疫激活作用[7]。

圖 4. HC-7366 顯著抑制腫瘤體積^[8]。

 
Thomson 等在已報(bào)道的 GCN2 配體的基礎(chǔ)上進(jìn)行多輪結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到 HC-7366 (29)，一種口服生物可利用且有效的 GCN2 激酶激活劑[8]。單一藥物 HC-7366 已證明具有強(qiáng)大的抗腫瘤活性，可在幾種臨床前腫瘤模型中導(dǎo)致腫瘤消退和完全緩解，已作為抗腫瘤療法進(jìn)入臨床。

Cdc14 抑制劑

Cyclin-dependent kinase-counteracting (Cdc14) 是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶家族成員，在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮重要作用。它可以通過降低 CDK 的活性來調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，是真核細(xì)胞中重要的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白。

同時(shí)，CDC14 在 DNA 損傷修復(fù)中也扮演著重要角色。CDC14 酶能夠激活霍利迪連結(jié)體游離酶 (Holliday junction resolvase) Yen1，確保在細(xì)胞分裂前 DNA 斷裂能夠被完全修復(fù)，有助于預(yù)防染色體或染色體片段的缺失，這些錯(cuò)誤與癌癥和其他疾病有直接關(guān)系。這些發(fā)現(xiàn)表明，CDC14 不僅在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮作用，還可能成為癌癥治療的潛在靶點(diǎn)，通過抑制 CDC14 的活性可能有助于阻止癌細(xì)胞的 DNA 修復(fù)，從而提高化療的有效性[9]。

Dong 等通過基于片段和結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)策略，優(yōu)化改進(jìn)得到 CDC14A/B-IN-1 (Compound 15)，一種 FIC，強(qiáng)效，口服生物利用度的人類 CDC14A/B 磷酸酶抑制劑，并證實(shí)了基于片段的設(shè)計(jì)策略在發(fā)現(xiàn)與開發(fā)具高活性、高選擇性、良好的生物利用度的 PTP 抑制劑的適用性[10]。

圖 5. CDC14A/B-IN-1 (Cmpd 15) 對 16 種哺乳動(dòng)物 ptp 的選擇性及體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)^[10]。

HSP90 在癌癥治療中是一個(gè)吸引人的靶點(diǎn)。抑制 HSP90 的表達(dá)可以影響多種致癌途徑。然而，HSP90 抑制劑在臨床開發(fā)中面臨一些挑戰(zhàn)，包括療效低、毒性或耐藥性問題。為了克服這些挑戰(zhàn)，研究人員正在探索 HSP90 的雙靶點(diǎn)抑制劑，以提高療效和降低耐藥性。例如，HSP90 與組蛋白去乙�；�酶 (HDAC) 抑制劑、微管蛋白抑制劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶 II (Topo II) 抑制劑等聯(lián)合使用時(shí)，具有協(xié)同抗腫瘤作用。開發(fā) HSP90 雙重抑制劑被認(rèn)為是一種有效的腫瘤治療策略，可以增強(qiáng)療效，同時(shí)降低耐藥性[12]。
 

圖 6. EZH2/HSP90-IN-29 (C7) 顯著降低了 Pt#3-R 誘導(dǎo)的腫瘤生長^[13]。

 
Sharma 等通過對 FDA 批準(zhǔn)的 EZH2 抑制劑 Tazemetostat 和第 2 代 HSP90 抑制劑藥效團(tuán)片段進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，成功發(fā)現(xiàn) FIC EZH2/HSP90 雙靶點(diǎn)抑制劑 EZH2/HSP90-IN-29 (C7)[13]。EZH2/HSP90-IN-29 對 TMZ 耐藥性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (GBM) 細(xì)胞系具有顯著的細(xì)胞生長抑制作用，在移植了 TMZ 抗性 Pt3R 細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)小鼠中表現(xiàn)出顯著的體內(nèi)抗 GBM 功效，具有作為抗 GBM 藥物的潛力。

GPX4/CDK 雙重抑制劑

GPX 4，谷胱甘肽過氧化物酶 4 (Glutathione peroxidase 4)，是一種重要的抗氧化酶，利用谷胱甘肽（GSH）作為還原劑來清除脂質(zhì)過氧化物，維持細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡。GPX4 是鐵死亡的關(guān)鍵抵抗因子，通過催化脂質(zhì)過氧化物的還原反應(yīng)來抑制鐵死亡的發(fā)生，因此被認(rèn)為是癌癥治療的一個(gè)有前景的靶點(diǎn)[14]。

CDK，細(xì)胞周期依賴性激酶 (Cyclin-Dependent Kinases) 是一組在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用的蛋白激酶，其異常活化與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

Zhu 等基于 ML162 (GPX4 抑制劑) 和靛玉紅肟 (IO, CDK 抑制劑) 的重點(diǎn)結(jié)構(gòu)片段，拼合并篩選出 FIC GPX4/CDK-IN-1 (B9)�；�合物 B9 對四種細(xì)胞系均表現(xiàn)出最高的潛在細(xì)胞毒活性，并表現(xiàn)出對 GPX4 的優(yōu)異抑制活性 (IC₅₀= 542.5 nM) 和對 CDK 4/6 的選擇性抑制活性 (IC₅₀= 191.2, 68.1 nM)。B9 在 MDA-MB-231 細(xì)胞和 HCT-116 細(xì)胞中均能同時(shí)誘導(dǎo)鐵死亡并將細(xì)胞阻滯于 G1 期。與 ML162 和 IO 相比，B9 在體內(nèi)表現(xiàn)出更強(qiáng)的癌細(xì)胞生長抑制作用[15]。

IDH 1/NAMPT  雙重抑制劑

異檸檬酸脫氫酶 1 (Isocitrate dehydrogenase 1, IDH1)是一種在細(xì)胞代謝過程中扮演重要角色的酶，參與三羧酸循環(huán)，負(fù)責(zé)催化異檸檬酸轉(zhuǎn)化為 α-酮戊二酸 (α-KG) 的反應(yīng)。Mutant IDH1 會(huì)將 α-KG 轉(zhuǎn)化為致癌性代謝產(chǎn)物 2-羥基戊二酸 (2-HG)，能抑制依賴于 α-KG 的雙加氧酶，如組蛋白去甲基化酶和 DNA 去甲基化酶 TET 蛋白，導(dǎo)致 DNA 和組蛋白的高甲基化狀態(tài)，從而影響細(xì)胞的分化和增殖[16]。

煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶 (NAMPT) 是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+) 挽救途徑中的關(guān)鍵限速酶，NAMPT 通過催化合成 NAD+，參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種生物學(xué)過程，包括 DNA 修復(fù)、細(xì)胞程序性死亡、代謝重編程等，這些過程對腫瘤細(xì)胞的代謝和增殖至關(guān)重要[17]。

Fei 等發(fā)現(xiàn) FIC 小分子 Mutant IDH1/NAMPT-IN-1 (Compound 23 h) 對兩個(gè)靶點(diǎn)表現(xiàn)出優(yōu)異且平衡的抑制活性 (IC₅₀分別為 14.93 nM, 12.56 nM)，從而顯著抑制 IDH1 突變的膠質(zhì)瘤細(xì)胞 (U87 MG-IDH1 R132H) 增殖[18]。重要的是，23 h 能夠穿過血腦屏障 (B/P 比為 0.76)，并在 U87 MG-IDH1 R132H 原位移植小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的體內(nèi)抗腫瘤效果 (20 mg/kg)，且無任何顯著毒性。這項(xiàng)概念驗(yàn)證研究證實(shí)了發(fā)現(xiàn)同時(shí)靶向 mIDH1 和 NAMPT 的小分子的可行性，為治療膠質(zhì)瘤提供了有價(jià)值的線索。

圖 7. Mutant IDH1/NAMPT-IN-1 (23 h) 顯著抑制 IDH1/NAMPT 靶點(diǎn)活性并具有體內(nèi)抗腫瘤活性^[18]。

 
Polθ/PARP 雙重抑制劑

DNA 聚合酶 θ (Polθ) 近來成為一種參與 DNA 損傷修復(fù)的新的有吸引力的合成致死靶點(diǎn)。單獨(dú)滅活 Polθ 或與 PARP 抑制劑聯(lián)合滅活已證明對具有同源重組 (HR) 缺陷 (例如 BRCA 基因變異) 的腫瘤具有巨大的治療潛力。

研究發(fā)現(xiàn)一種 FIC 高效雙重 Polθ/PARP 抑制劑 Polθ/PARP-IN-1 (25 d)，對 Polθ 和 PARP1 均表現(xiàn)出低納摩爾抑制活性，且對具有 53BP1 缺陷的 PARP 抑制劑抗性的 MDA-MB-436 細(xì)胞保持敏感性[19]。

總而言之，Polθ/PARP-IN-1 在治療 HR 缺陷型腫瘤 (包括獲得性 PARP 抑制劑耐藥的腫瘤) 方面具有開發(fā)潛力。

PD-L1/EGFR 抑制劑

細(xì)胞程序性死亡配體 1 (PD-L1) 是腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中的非轉(zhuǎn)化細(xì)胞上過表達(dá)的蛋白，它與腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸密切相關(guān)[20]。表皮生長因子受體 (EGFR) 是一種重要的腫瘤相關(guān)信號通路，已成為一個(gè)重要的藥物靶點(diǎn)。

Yang 等基于 PD-L1 與 EGFR 在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤 (GBM) 中的密切關(guān)系，設(shè)計(jì)合成并篩選 EGFR/PD-L1 雙重抑制劑 EP26。EP26 對 EGFR (IC₅₀= 37.5 nM) 和 PD-1/PD-L1 相互作用 (IC₅₀ = 1.77 μM) 表現(xiàn)出最高的抑制活性，并表現(xiàn)出優(yōu)異的體外抗增殖活性和體外免疫調(diào)節(jié)作用[21]。同時(shí)，EP26 具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性 (F = 22%)，并且在 GBM 小鼠模型中抑制腫瘤生長 (TGI = 92.0%) 的效果優(yōu)于Gefitinib (77.2%) 和 NP19 (82.8%)。此外，EP26 增加了腫瘤微環(huán)境中的 CD4+細(xì)胞和 CD8+ 細(xì)胞。EP26 是首個(gè)基于小分子的 PD-L1/EGFR 雙重抑制劑，值得進(jìn)一步研究作為癌癥治療的免疫調(diào)節(jié)劑。

圖 8. EP26 顯著抑制 EGFR/ PD-L1 靶點(diǎn)活性并具有體內(nèi)抗腫瘤活性^[21]。

 
PD-L1/CD73 抑制劑

CD73 是一種在腫瘤免疫微環(huán)境中起到關(guān)鍵作用的酶，通過催化 AMP 轉(zhuǎn)化為腺苷，進(jìn)而影響腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)。已有的臨床前研究表明，靶向 CD73 的抗體或基因敲除 CD73 可以有效阻斷腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，且 CD73 抗體與 PD-1/PD-L1 抗體聯(lián)合使用可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)[22]。

Wang 等設(shè)計(jì)并合成一系列雙功能 PD-L1/CD73 小分子抑制劑。其中，PD-L1/CD-73-IN-1(CC-5) 表現(xiàn)出最強(qiáng)的 PD-L1 抑制效果，IC₅₀ 為 6 nM，并表現(xiàn)出強(qiáng)效的抗 CD73 活性，IC₅₀ 為 0.773 μM[23]。

SPR 實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí) CC-5 具有較高的 PD-L1/CD73 抑制活性，對人 PD-L1 和CD73 的 KD 分別為 182 nM 和 101 nM。CC-5 在 CT26 和 B16-F10 腫瘤模型中顯著抑制腫瘤生長，TGI 分別為 64.3% 和 39.6%。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的免疫組織化學(xué)和流式細(xì)胞術(shù)分析表明，CC-5 通過激活腫瘤免疫微環(huán)境發(fā)揮抗癌作用�？傊�，CC-5 是第一個(gè)雙重 PD-L1/CD73 抑制劑，值得作為雙功能免疫治療劑進(jìn)行進(jìn)一步研究。

04
小結(jié)

隨著 2024 年上半年 First-in-Class 藥物的涌現(xiàn)，我們見證了醫(yī)藥創(chuàng)新的無限可能。這些劃時(shí)代的產(chǎn)品不僅重塑了治療格局，更為患者點(diǎn)燃了希望之光。期待未來，這些創(chuàng)新成果能繼續(xù)拓展醫(yī)療邊界，造福更多生命。