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李乾斌教授團隊在抗肺動脈高壓藥物發(fā)現(xiàn)領域取得重要進展機制詳解

瀏覽次數(shù)：270　發(fā)布日期：2024-9-10　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

近日，湘雅藥學院重大疾病小分子藥物研究室李乾斌教授團隊在抗肺動脈高壓藥物的發(fā)現(xiàn)領域取得重要進展。團隊以抑制血管重構和舒張血管雙功能為目標，設計、合成了一系列化合物并進行了系統(tǒng)的篩選，發(fā)現(xiàn)了可作為抗肺動脈高壓藥物先導化合物的17i并闡明作用機制，相關成果以“Discovery and Optimization of Hsp110 and sGC Dual-Target Regulators for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension”為題發(fā)表在Journal of Medicinal Chemistry上，發(fā)表在藥物化學領域國際權威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上。

肺動脈高壓(Pulmonary arterial hypertension, PAH)是一種進行性、異質性的肺血管疾病，由于血管細胞的異常增殖從而導致血管發(fā)生重構，表現(xiàn)為肺血管壓力和阻力升高。PAH具有極高的致死率，給全球的公共衛(wèi)生健康帶來了嚴重的負擔。因此，尋找新型抗PAH藥物先導物至關重要。目前批準上市的藥物主要通過舒張血管改善肺血管壓力，雖然可以有效提高患者的生活質量，但是并沒有改善病理本質從而提高患者的生存率。因此，針對病理本質抑制血管重構有望成為治療PAH的突破口。該研究思路聚焦在具有抑制血管重構和舒張血管雙功能的先導化合物研究，從而針對病理本質和表征，協(xié)同治療PAH。

圖1 具有Hsp110和sGC雙靶點活性的hit 1的篩選、鑒定、結構優(yōu)化以及17i的發(fā)現(xiàn)

團隊在前期研究中已經充分證明熱休克蛋白110（Heat shock protein 110, Hsp110）和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase, sGC)分別在抗PAH血管重構和舒張血管中的重要作用。團隊運用熒光偏振技術，對具有sGC活性的內部化合物庫進行了高通量篩選，發(fā)現(xiàn)了Hsp110和sGC雙功能調節(jié)劑hit 1。團隊進一步以hit1為先導，進行系統(tǒng)的構效關系研究和結構優(yōu)化并發(fā)現(xiàn)化合物17i在抑制Hsp110和激活sGC方面都表現(xiàn)出較強的活性。研究結果證實，17i通過干預Hsp110顯著抑制缺氧誘導的平滑肌細胞異常增殖、遷移和自噬，同時在體外sGC激活后顯示出良好的血管擴張活性。與臨床批準的riociguat相比，17i在體內顯著降低了缺氧誘導的PAH大鼠的右心室收縮壓，并顯著降低了右心室肥厚和肺動脈內側厚度。