圖1 EB皮膚表征
（圖片來源：Osmosis from Elsevier）

在大皰性表皮松解癥（EB）的多種表現(xiàn)形式中，相較于輕度類型，其嚴(yán)重形式的皮膚外表現(xiàn)更為普遍。盡管如此，值得注意的是，特定亞型的EB往往伴隨著獨特的疾病并發(fā)癥。如圖2所示：具體而言，交界性EB的患者可能罹患間質(zhì)性肺病及腎病綜合征，這些并發(fā)癥顯著增加了疾病的復(fù)雜性。另一方面，單純型EB的患者則可能面臨幽門閉鎖的風(fēng)險，這進(jìn)一步凸顯了疾病對消化系統(tǒng)的影響。

營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥（Dystrophic Epidermolysis Bullosa, DEB），它尤為顯著地表現(xiàn)為小口畸形、強直性咬合以及假性并指等特征，這些臨床表現(xiàn)深刻反映了該疾病過程中反復(fù)發(fā)生的水泡形成、炎癥反應(yīng)、瘢痕增生以及皮膚纖維化的廣泛性與深度。這些復(fù)雜的病理變化不僅影響了患者的外貌與生活質(zhì)量，也對治療提出了更高的挑戰(zhàn)。
 

圖2 EB的皮膚外表征^[1]

病因和流行病學(xué)
DEB疾病依據(jù)其遺傳特性的差異，被更細(xì)致地劃分為常染色體顯性遺傳型DEB（Dominant Dystrophic Epidermolysis Bullosa, DDEB）與隱性遺傳型DEB（Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa, RDEB）。這兩類DEB均根源于COL7A1基因中的一個或多個基因突變^[2]，這一點通過RDDC數(shù)據(jù)庫的深入剖析（如圖3所示）得到了明確，揭示了COL7A1作為DEB的唯一關(guān)鍵關(guān)聯(lián)基因，迄今已記錄有511種與之相關(guān)的突變形式。
 

圖3 DEB與COL7A1基因的關(guān)系

COL7A1基因的主要功能是編碼VII型膠原蛋白（COL7），這種蛋白質(zhì)在構(gòu)建連接真皮（皮膚深層結(jié)構(gòu)）與表皮（皮膚外層）的錨定纖維中發(fā)揮著不可或缺的作用。由于DEB患者體內(nèi)缺乏功能正常的錨定纖維，他們的皮膚變得異常脆弱，即便是輕微的摩擦或創(chuàng)傷也足以引發(fā)水皰和撕裂，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

進(jìn)一步而言，DEB患者面臨的開放性傷口極易導(dǎo)致皮膚感染，長期的炎癥反應(yīng)可能促使皮膚纖維化，進(jìn)而引發(fā)手指和腳趾的粘連（并指/并趾），并顯著增加罹患侵襲性鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險，這是一種潛在致命的皮膚惡性腫瘤。因此，DEB不僅對患者的生活造成極大困擾，還構(gòu)成了嚴(yán)重的健康威脅。

盡管EB在全球范圍內(nèi)的總發(fā)病率相對較低，約為1/53000，但DEB作為其中最為嚴(yán)重的類型之一，對患者的生命質(zhì)量和日常生活構(gòu)成了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。該疾病無性別傾向，可發(fā)生于任何年齡段及種族，且其遺傳特性決定了家族中病例的聚集現(xiàn)象^[3]。

癥狀及診斷
DEB的癥狀表現(xiàn)極具標(biāo)志性，患者往往在出生或出生后不久即展現(xiàn)出皮膚的極度脆弱。輕微的物理接觸，如衣物摩擦、擁抱或輕觸，均可能迅速觸發(fā)水皰的形成。這些水皰多見于四肢伸側(cè)、手掌、足底等易摩擦區(qū)域，且愈合過程緩慢，常伴隨顯著的瘢痕遺留。隨著病情進(jìn)展，患者可能面臨皮膚增厚、萎縮、鈣化乃至關(guān)節(jié)攣縮（如爪形手）等嚴(yán)重后果。此外，DEB還可能累及消化系統(tǒng)（如吞咽困難）、眼部（如角膜瘢痕、視力損害）及牙齒等系統(tǒng)，造成廣泛影響。

確診DEB需綜合考量多方面信息。確診需綜合家族史、臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)、透射電鏡及基因診斷技術(shù)，后者能精確識別COL7A1基因突變，明確遺傳類型。

疾病模型
為了研究DEB的發(fā)病機制、疾病進(jìn)程以及潛在的治療方法，科學(xué)家開發(fā)了多種動物模型，其中最常用的是Col7a1基因敲除小鼠模型^[4]。這種模型通過基因編輯技術(shù)敲除小鼠體內(nèi)的Col7a1基因，使其表現(xiàn)出與人類DEB相似的皮膚脆弱性癥狀，是研究DEB發(fā)病機制和治療方法的理想模型。同時，小鼠模型具有與人類相似的生理結(jié)構(gòu)和基因組，能夠較好地模擬人類疾病的發(fā)生和發(fā)展過程。

基因治療
目前，DEB的傳統(tǒng)治療主要側(cè)重于支持護(hù)理和傷口處理，以防止水泡的形成和控制癥狀。然而，這些方法并不能根治DEB，只能在一定程度上緩解患者的痛苦。基因治療作為一種新興的治療方法，為DEB患者帶來了新的希望。基因治療旨在通過修復(fù)或替換導(dǎo)致疾病的缺陷基因，從而恢復(fù)患者的正常生理功能。基因治療通過向患者體內(nèi)遞送正常的COL7A1基因或其功能性拷貝，以恢復(fù)VII型膠原蛋白的表達(dá)，從而改善患者的皮膚狀況。

根據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)庫的DEB基因治療藥物研發(fā)情況可知（圖4），目前僅有Beremagene geperpavec-svdt（B-VEC）進(jìn)入上市階段，除此之外，還有多家機構(gòu)正在研發(fā)針對DEB的基因治療藥物，這些藥物大多處于臨床前或臨床試驗階段。這些機構(gòu)包括中國的無錫科金生物科技有限公司、北京博雅匯康生物科技有限公司等，以及國外的Stanford University、University of Southern California等。這些在研藥物的研究方向可能包括不同的基因遞送載體、治療策略和優(yōu)化方案等。
 

圖4 DEB的基因治療藥物研發(fā)現(xiàn)狀
（圖片來源：智慧芽新藥情報庫）

B-VEC該藥物采用基于非整合、復(fù)制缺陷的單純皰疹病毒1型（HSV-1）載體編碼兩個全長人類COL7A1拷貝，在局部給藥至DEB傷口后恢復(fù)COL7蛋白（圖5）。B-VEC于2023年在美國獲批，成為首個局部基因治療藥物，也是首個獲批的DEB治療藥物^[3]。B-VEC是一種非侵入性、局部應(yīng)用、可重復(fù)給藥的基因療法，采用凝膠劑型設(shè)計，由皮膚科醫(yī)生或初級護(hù)理醫(yī)師直接應(yīng)用于患者皮膚DEB傷口處，促進(jìn)傷口愈合。B-VEC旨在將COL7A1基因的2個拷貝遞送至DEB傷口的皮膚細(xì)胞中，制造出功能性COL7蛋白，從而在分子水平上治療DEB，解決根本性的致病機制。
 

圖5 B-VEC的基因治療策略^[5]

隨著基因治療技術(shù)的不斷進(jìn)步和臨床數(shù)據(jù)的積累，未來有望看到更多針對DEB的基因治療藥物上市。這些藥物將為患者提供更多的治療選擇，并有望顯著改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。