以GPCR為靶點的藥物研發(fā)現(xiàn)狀及GPCR相關靶點人源化模型的介紹
蛋白偶聯(lián)受體（G Protein-Coupled Receptor，GPCR）是哺乳動物中最大的細胞膜表面受體家族，具有超過800種成員，能感知并響應各種信號，如激素、神經(jīng)遞質(zhì)和光。GPCR在人體中廣泛地分布在各種器官，通過激活內(nèi)部信號通路，影響細胞行為，從而調(diào)控機體功能。GPCRs的基本結(jié)構(gòu)由7個跨膜螺旋（Transmembrane，TM）組成，這些螺旋通過細胞內(nèi)和細胞外的環(huán)結(jié)構(gòu)連接。
圖1 GPCR的結(jié)構(gòu)[1]
人GPCR家族根據(jù)其氨基酸序列分為A類（視紫紅質(zhì)）、B類（促胰液素和粘附）、C類（谷氨酸）和F類（卷曲）亞家族。
圖2 GPCR分類[2]
B類GPCR分為 secretin（B1）和 adhesion（B2）亞族，前者具有大細胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）的特征，后者具有獨特的長N端基序和自身蛋白水解誘導結(jié)構(gòu)域。胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）和胰高血糖素受體（GCGR）作為著名的B1 GPCR調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)代謝的靶點；B2亞家族在調(diào)節(jié)感覺、內(nèi)分泌和胃腸道系統(tǒng)中起關鍵作用。
C類GPCR是glutamate receptors，其獨特之處在于其大的ECDs、保守的venus fly traps（VFTs）、配體結(jié)合位點上的富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域（CRDs）和受體激活的組成二聚體。C類GPCR的生理功能與癌癥、偏頭痛、精神分裂癥和運動障礙有關。
F類GPCR包括10個卷曲受體（FZDs）和1個平滑受體（SMO），其CRD區(qū)域相對保守，參與Hedgehog和Wnt信號通路，它們主要與癌癥、纖維化和胚胎發(fā)育有關。目前的藥物發(fā)現(xiàn)集中在SMO上。
GPCR介導的信號通路
在非活性狀態(tài)下，GPCR與異三聚體G蛋白復合物結(jié)合，Gα亞基與GDP結(jié)合，并牢固地附著在Gβ和Gγ亞基上。外界信號分子（如激素、神經(jīng)遞質(zhì)或藥物）與GPCR結(jié)合后，GPCR構(gòu)象會發(fā)生改變，異三聚體G蛋白被分解成游離Gα-GTP和β/γ復合物。隨后，Gα-GTP調(diào)節(jié)特定細胞內(nèi)信號級聯(lián)反應，其中涉及許多信號分子和離子通道。游離β/γ復合物也可與各種信號蛋白和離子通道相互作用，從而調(diào)節(jié)最終的細胞反應。
圖3 GPCR信號轉(zhuǎn)導通路[3]
以GPCR為靶點的藥物研發(fā)現(xiàn)狀
GPCR與G蛋白亞單位結(jié)合，觸發(fā)各種第二信使的生成，調(diào)節(jié)涵蓋生理功能和病理狀況的各個方面，這些病理狀況包括代謝綜合征、肥胖、糖尿病、NAFLD等。由于其表面可及性和特定的信號傳導機制，GPCRs被視為“可成藥基因組”中最大的靶點類別。其中，靶向A類的GPCRs成藥靶點最多，其次是B類。據(jù)報道，目前批準的藥物中近40%是它們的激動劑或拮抗劑。
圖4 GPCR藥物治療領域[4]
表1 部分GPCR靶點人源化小鼠模型
hCCR8(v2) (NM-HU-2000054) 研究案例
hGLPR (NM-HU-200220) 研究案例
Fig2. Efficacy study of PF06882961 in hGLP1R mice. PF06882961 has shown significant effect in hGLP1R mice in OGTT study, but no effect in C57BL/6 mice.
Fig4. Detection of human GLP-1R expression in HO hGLP-1R knockin mice by IHC. Pancreas, salivary gland, colon, heart, lung, brian, stomach and duodenum were collected from homozygous hGLP-1R mice (HO/HO), and analyzed by IHC with anti-human GLP-1R antibody. Human GLP-1R is specifically expressed in islets of the pancreas. Abbr. HO/HO, homozygous.
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Reference：
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