2024年8月7日Immunity雜志在線發(fā)表浙江大學(xué)史鵬教授團(tuán)隊(duì)的研究成果：下丘腦小膠質(zhì)細(xì)胞ATP-P2Y12-C/EBPβ信號(hào)介導(dǎo)高血壓的發(fā)生。

1、高血壓模型小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性激活發(fā)生在交感神經(jīng)元過度興奮之前

在注射硝基左旋精氨酸甲酯（L-NAME，引起高血壓）3天后PVN腦區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量增多，但在調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的軀體感覺桶狀皮層（S1BF）和外側(cè)下丘腦區(qū)域并未檢測(cè)到這種增加。此外，注射血管緊張素II（Ang II）3天后也能增加小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量。

電生理實(shí)驗(yàn)和免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在L-NAME注射后第5天PVN腦區(qū)前交感神經(jīng)元放電活動(dòng)增強(qiáng)，血液中去甲腎上腺素濃度升高，表明交感神經(jīng)元興奮。單細(xì)胞測(cè)序發(fā)現(xiàn)在L-NAME注射后第3天PVN腦區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞差異性富集表達(dá)基因主要與細(xì)胞遷移、活性氧、炎癥反應(yīng)信號(hào)通路有關(guān)，這些結(jié)果表明PVN腦區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性激活發(fā)生在交感神經(jīng)元過度興奮之前。

圖1、高血壓模型小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性激活發(fā)生在交感神經(jīng)元過度興奮之前

2、獨(dú)特的血管拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)使外周ATP更容易通過血腦屏障進(jìn)入PVN

已有研究表明血壓升高后血液中紅細(xì)胞釋放ATP，后者通過嘌呤能受體可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞遷移。免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)L-NAME注射后第3天PVN腦區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞增殖并不多，表明增多的小膠質(zhì)細(xì)胞可能是遷移形成的。側(cè)腦室內(nèi)注射ATP水解酶可阻斷高血壓模型早期的小膠質(zhì)細(xì)胞增多。光纖成像記錄系統(tǒng)結(jié)合ATP熒光探針發(fā)現(xiàn)在Ang II誘發(fā)的高血壓模型中PVN腦區(qū)ATP釋放增多。
靜脈注射外源性羅丹明B（分子大小接近于ATP）后主要聚集在下丘腦。進(jìn)一步形態(tài)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)相比于其他腦區(qū)，PVN腦區(qū)毛細(xì)血管密度更大，血管直徑更小，分支更多。這些結(jié)果表明PVN腦區(qū)獨(dú)特的血管形態(tài)學(xué)特點(diǎn)使其更容易募集外周的ATP。

 圖2、PVN腦區(qū)獨(dú)特的血管拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)

3、C/EBPβ-P2Y12信號(hào)調(diào)控高血壓模型中小膠質(zhì)細(xì)胞激活

表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞的嘌呤能受體P2Y12在血腦屏障損傷時(shí)可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞遷移。高血壓模型小鼠側(cè)腦室注射P2Y12拮抗劑后可減少PVN腦區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞聚集，并能降低血壓。P2Y12激動(dòng)劑注射3天后可特異性增加PVN腦區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞密度。通過基因工具小鼠特異性敲除小膠質(zhì)細(xì)胞P2Y12也可以減少高血壓模型早期小膠質(zhì)細(xì)胞聚集，也能夠有效降低血壓。

在L-NAME和Ang II引起PVN腦區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞33個(gè)差異性表達(dá)基因中均出現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（C/EBPβ）。立體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ATP可增加小膠質(zhì)細(xì)胞C/EBPβ表達(dá)，這種變化可被P2Y12拮抗劑阻斷。高血壓模型早期PVN腦區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞C/EBPβ磷酸化水平升高，敲除P2Y12可阻斷這種升高。通過病毒工具特異性敲除小膠質(zhì)細(xì)胞C/EBPβ后可減少高血壓模型小鼠PVN腦區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞聚集，降低血壓。

圖3、C/EBPβ-P2Y12信號(hào)調(diào)控高血壓模型中小膠質(zhì)細(xì)胞激活

總結(jié)

本文發(fā)現(xiàn)高血壓模型小鼠早期外周ATP通過獨(dú)特的血管形態(tài)學(xué)特征募集到下丘腦PVN腦區(qū)，并通過P2Y12促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞聚集，引起神經(jīng)免疫反應(yīng)，引起交感神經(jīng)過度興奮，最終增加血壓。

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參考文獻(xiàn)：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.07.011