腫瘤壞死因子α(TNF/TNF-α)是TNF超家族的促炎細胞因子,主要由活化的巨噬細胞/單核細胞在急性炎癥期間產(chǎn)生,約占體內(nèi)TNF總活性的70%~95%[1]。通過與不同受體結(jié)合,TNF-α參與正常炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng),調(diào)節(jié)細胞增殖、代謝激活、炎癥反應(yīng)和細胞死亡等多種生物過程。TNF-α表達失調(diào)是類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、炎癥性腸。↖BD)和銀屑。≒S)等自身免疫性疾病,以及胰島素抵抗、多囊腎病和癌癥等多種疾病病理發(fā)展的關(guān)鍵因素和主要的干預靶點[2]。
TNF-α在自身免疫性疾病發(fā)揮重要作用
作為內(nèi)源性熱原,TNF-α能夠誘導發(fā)熱、細胞凋亡、惡病質(zhì)和炎癥,抑制腫瘤發(fā)生和病毒復制,并通過產(chǎn)生IL-1和IL-6的細胞對敗血癥作出反應(yīng)。TNF-α過度產(chǎn)生或信號傳導失調(diào)會通過促進炎癥、誘導骨侵蝕和關(guān)節(jié)損傷以及加劇組織損傷等方式導致自身免疫性疾病[2-3]。因此,TNF-α抑制劑是多種自身免疫疾病的首選治療藥物[4]。艾伯維的TNF-α抑制劑修美樂(阿達木單抗)自上市以來全球累計銷售額超過2000億美元,盡管面臨多方圍剿,但TNF-α抑制劑市場仍未達到巔峰。據(jù)調(diào)研機構(gòu)Precedence Research預測,2023年全球TNF-α抑制劑市場規(guī)模為420.7億美元,預計到2033年將達到506.3億美元,全球自身免疫性疾病發(fā)病率的上升將推動對TNF-α抑制劑藥物的持續(xù)需求[5]。
DBA/1小鼠是自身免疫性疾病研究的重要模型
DBA/1小鼠是一種常見的近交系品系,廣泛用于關(guān)節(jié)炎誘導造模、神經(jīng)生物學、動脈粥樣硬化、自身免疫性腎炎和乳腺腫瘤等領(lǐng)域研究[6]。膠原誘導的關(guān)節(jié)炎(CIA)模型是類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)小鼠的“金標準”,其誘導效果與MHC Ⅱ類分子密切相關(guān)。基于高敏感性DBA/1品系構(gòu)建的CIA小鼠具有較高的發(fā)病率和良好的重復性,成為相關(guān)研究的首選模型[7]。在接受Ⅱ型膠原蛋白免疫后,DBA/1小鼠會出現(xiàn)與滑膜炎及軟骨和骨骼侵蝕相關(guān)的嚴重類風濕性關(guān)節(jié)炎,并伴有自身免疫反應(yīng)。另一方面,研究表明,表達人類TNF-α的DBA/1轉(zhuǎn)基因品系較C57BL等品系關(guān)節(jié)炎發(fā)病速度更快、病理組織中的TNF-α活性更高且發(fā)病機制與人類疾病符合[8]。因此,DBA/1小鼠無疑是研究類風濕性關(guān)節(jié)炎(RA)等TNF-α相關(guān)自身免疫疾病的首選品系。
以DBA/1小鼠為背景構(gòu)建TNF人源化小鼠模型,將有助于多種誘導性自身免疫性疾病模型構(gòu)建,并加速更多靶向人類TNF療法的研發(fā)和藥效評價。賽業(yè)生物通過將DBA/1小鼠的Tnf基因原位替換為包含5'UTR和3'UTR區(qū)域的人源TNF基因,成功構(gòu)建了DBA/1-hTNF小鼠模型(產(chǎn)品編號:I001195)。該模型能成功表達人源TNF基因和蛋白,以下是該模型的詳細表型信息。
DBA/1-hTNF小鼠僅表達人類TNF基因
檢測數(shù)據(jù)顯示,10周齡的DBA/1-hTNF小鼠成功表達人源TNF基因且不表達小鼠Tnf基因。