表觀基因組cfDNA分析檢測(cè)晚期EGFR突變肺腺癌患者的小細(xì)胞轉(zhuǎn)化
晚期EGFR突變型（EGFRm）肺腺癌（LUAD）患者經(jīng)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療后，可能組織學(xué)會(huì)轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌（SCLC），這是一種治療抵抗機(jī)制。目前診斷SCLC轉(zhuǎn)化需要組織學(xué)復(fù)查，存在一定的局限性，如需要進(jìn)行組織活檢，具有一定風(fēng)險(xiǎn)且可能無(wú)法獲取足夠組織樣本。因此開(kāi)發(fā)一種基于表觀基因組的無(wú)創(chuàng)方法，通過(guò)分析細(xì)胞游離DNA（cfDNA）來(lái)檢測(cè)EGFR突變型LUAD患者的小細(xì)胞轉(zhuǎn)化尤為重要。
2024年6月24日，美國(guó)丹娜—法伯癌癥研究所(Dana-Farber Cancer Institute) Matthew L. Freedman 和Jacob E. Berchuck團(tuán)隊(duì)共同通訊在《CLINICAL CANCER RESEARCH》期刊發(fā)表題為“Detecting small cell transformation in patients with advanced EGFR mutant lung adenocarcinoma through epigenomic cfDNA profiling”的研究論文，研究通過(guò)表觀基因組cfDNA分析DNA片段的表觀遺傳學(xué)特征（如DNA甲基化、組蛋白修飾等），揭示了可以通過(guò)cfDNA表觀基因組分析無(wú)創(chuàng)地檢測(cè)EGFR突變型LUAD患者中的小細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而識(shí)別和監(jiān)測(cè)癌癥的存在和進(jìn)展。
標(biāo)題：Detecting small cell transformation in patients with advanced EGFR mutant lung adenocarcinoma through epigenomic cfDNA profiling（通過(guò)表觀基因組cfDNA分析檢測(cè)晚期EGFR突變型肺腺癌患者的小細(xì)胞轉(zhuǎn)化現(xiàn)象）
時(shí)間：2024.06.24
期刊：CLINICAL CANCER RESEARCH
影響因子：IF 10 / 1區(qū)
實(shí)驗(yàn)方法：ChIP-seq、cfMeDIP-seq、ATAC-seq、RNA-seq等
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：
為了表征LUAD轉(zhuǎn)化型（t）SCLC（小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化）和de novo SCLC的表觀基因組特征，研究人員對(duì)26個(gè)肺癌患者來(lái)源的異種移植（PDX）腫瘤進(jìn)行以下分析：
染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序（ChIP-seq）分析H3K27ac、H3K4me3和H3K27me3組蛋白修飾；
甲基化DNA免疫沉淀測(cè)序（MeDIP-seq）；
轉(zhuǎn)座酶可及性染色質(zhì)測(cè)序（ATAC-seq）；
RNA測(cè)序（RNA-seq）。
從EGFR突變型LUAD患者（有或沒(méi)有tSCLC）的1ml血漿中生成并分析了H3K27ac ChIP-seq、MeDIP-seq和全基因組測(cè)序cfDNA數(shù)據(jù)。
研究結(jié)果：
對(duì)來(lái)自肺癌PDX的126個(gè)表觀基因組分析結(jié)果表明，LUAD和tSCLC之間存在廣泛的表觀基因組重編程，兩者之間存在大量的顯著差異：H3K27ac位點(diǎn)（24424）、DNA甲基化位點(diǎn)（3298）和染色質(zhì)可及性位點(diǎn)（16352）。在cfDNA中對(duì)這三種表觀基因組特征（H3K27ac、DNA甲基化和染色質(zhì)可及性）進(jìn)行腫瘤信息分析能夠準(zhǔn)確無(wú)創(chuàng)地區(qū)分EGFRm LUAD和tSCLC患者（AUROC=0.82-0.87）。整合這三種表觀基因組特征的多分析物cfDNA基礎(chǔ)分類(lèi)器能夠區(qū)分EGFRm LUAD與tSCLC（AUROC=0.94）。
以上研究數(shù)據(jù)結(jié)果表明，通過(guò)分析患者1ml血漿中的表觀基因組cfDNA，檢測(cè)EGFRm LUAD患者小細(xì)胞轉(zhuǎn)化的可行性，為晚期肺癌患者的診斷和精準(zhǔn)治療提供了新的范式。
研究亮點(diǎn)：
首次展示了通過(guò)表觀基因組cfDNA分析無(wú)創(chuàng)檢測(cè)EGFR突變型LUAD患者有或沒(méi)有小細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力。
驗(yàn)證了患者使用1ml血漿進(jìn)行表觀基因組cfDNA分析的可行性。
通過(guò)整合多種表觀基因組分析，提高了無(wú)創(chuàng)檢測(cè)的準(zhǔn)確性，為臨床診斷和治療提供了新策略。
研究結(jié)果對(duì)于改善晚期肺癌患者的治療管理具有重要的臨床意義，尤其是在EGFR TKI治療抵抗的情況下。
圖1：對(duì)肺癌患者來(lái)源的異種移植物（PDX）進(jìn)行全面表觀基因組分析的實(shí)驗(yàn)方法概述，并對(duì)患者1mL血漿cfDNA進(jìn)行多分析物表觀基因組研究，以及非侵入性檢測(cè)EGFRm LUAD患者的SCLC轉(zhuǎn)化。
圖2：對(duì)LUAD、tSCLC和de novo SCLC進(jìn)行全面表觀基因組分析，揭示了小細(xì)胞轉(zhuǎn)化中的廣泛表觀基因組重編程。
A. ATAC-seq、H3K27ac ChIP-seq、H3K4me3 ChIP-seq、H3K27me3 ChIP-seq、MeDIP-seq和RNA-seq測(cè)序數(shù)據(jù)的主成分分析（PCA）圖顯示，tSCLC腫瘤與de novoSCLC腫瘤的聚集性，及其與LUAD腫瘤的區(qū)別。
B. EGFRm tSCLC、EGFRm LUAD和de novo SCLC PDX的代表性表觀基因組數(shù)據(jù)，顯示在tSCLC中譜系定義基因的活性基因轉(zhuǎn)錄標(biāo)記（ATAC-seq、H3K27ac ChIP-seq、H3K4me3 ChIP-seq、基因體DNA甲基化）的信號(hào)增強(qiáng)，以及抑制性標(biāo)記（H3K27me3 ChIP-seq）的信號(hào)丟失。每條軌跡描繪了指定樣本中指定表觀遺傳標(biāo)記的信號(hào)強(qiáng)度。
圖4：通過(guò)組織信息指導(dǎo)的表觀基因組cfDNA分析無(wú)創(chuàng)檢測(cè)tSCLC。
箱線圖顯示了基于H3K27ac cfChIP-seq分析（A）、H3K4me3 cfChIP-seq分析（B）、cfDNA甲基化分析（C）或cfDNA染色質(zhì)可及性分析（D）的EGFRm-LUAD和EGFRm-tSCLC患者血漿樣本的cfDNA SCLC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。
圖6：患者案例強(qiáng)調(diào)了通過(guò)cfDNA表觀基因組分析無(wú)創(chuàng)檢測(cè)EGFR突變型LUAD患者小細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力�？v向評(píng)估兩名EGFRm LUAD患者的整合表觀基因組cfDNA SCLC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，經(jīng)活檢證實(shí)為小細(xì)胞肺癌。
參考文獻(xiàn)：
El Zarif T, Meador CB, Qiu X, Seo JH, Davidsohn MP, Savignano H, Lakshminarayanan G, McClure HM, Canniff J, Fortunato B, Li R, Banwait MK, Semaan K, Eid M, Long H, Hung YP, Mahadevan NR, Barbie DA, Oser MG, Piotrowska Z, Choueiri TK, Baca SC, Hata AN, Freedman ML, Berchuck JE. Detecting small cell transformation in patients with advanced EGFR mutant lung adenocarcinoma through epigenomic cfDNA profiling. Clin Cancer Res. 2024 Jun 24. pii: 746147. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-0466. PubMed PMID: 38912901.
2024年6月24日，美國(guó)丹娜—法伯癌癥研究所(Dana-Farber Cancer Institute) Matthew L. Freedman 和Jacob E. Berchuck團(tuán)隊(duì)共同通訊在《CLINICAL CANCER RESEARCH》期刊發(fā)表題為“Detecting small cell transformation in patients with advanced EGFR mutant lung adenocarcinoma through epigenomic cfDNA profiling”的研究論文，研究通過(guò)表觀基因組cfDNA分析DNA片段的表觀遺傳學(xué)特征（如DNA甲基化、組蛋白修飾等），揭示了可以通過(guò)cfDNA表觀基因組分析無(wú)創(chuàng)地檢測(cè)EGFR突變型LUAD患者中的小細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而識(shí)別和監(jiān)測(cè)癌癥的存在和進(jìn)展。
標(biāo)題：Detecting small cell transformation in patients with advanced EGFR mutant lung adenocarcinoma through epigenomic cfDNA profiling（通過(guò)表觀基因組cfDNA分析檢測(cè)晚期EGFR突變型肺腺癌患者的小細(xì)胞轉(zhuǎn)化現(xiàn)象）
時(shí)間：2024.06.24
期刊：CLINICAL CANCER RESEARCH
影響因子：IF 10 / 1區(qū)
實(shí)驗(yàn)方法：ChIP-seq、cfMeDIP-seq、ATAC-seq、RNA-seq等
實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：
為了表征LUAD轉(zhuǎn)化型（t）SCLC（小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化）和de novo SCLC的表觀基因組特征，研究人員對(duì)26個(gè)肺癌患者來(lái)源的異種移植（PDX）腫瘤進(jìn)行以下分析：
染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序（ChIP-seq）分析H3K27ac、H3K4me3和H3K27me3組蛋白修飾；
甲基化DNA免疫沉淀測(cè)序（MeDIP-seq）；
轉(zhuǎn)座酶可及性染色質(zhì)測(cè)序（ATAC-seq）；
RNA測(cè)序（RNA-seq）。
從EGFR突變型LUAD患者（有或沒(méi)有tSCLC）的1ml血漿中生成并分析了H3K27ac ChIP-seq、MeDIP-seq和全基因組測(cè)序cfDNA數(shù)據(jù)。
研究結(jié)果：
對(duì)來(lái)自肺癌PDX的126個(gè)表觀基因組分析結(jié)果表明，LUAD和tSCLC之間存在廣泛的表觀基因組重編程，兩者之間存在大量的顯著差異：H3K27ac位點(diǎn)（24424）、DNA甲基化位點(diǎn)（3298）和染色質(zhì)可及性位點(diǎn)（16352）。在cfDNA中對(duì)這三種表觀基因組特征（H3K27ac、DNA甲基化和染色質(zhì)可及性）進(jìn)行腫瘤信息分析能夠準(zhǔn)確無(wú)創(chuàng)地區(qū)分EGFRm LUAD和tSCLC患者（AUROC=0.82-0.87）。整合這三種表觀基因組特征的多分析物cfDNA基礎(chǔ)分類(lèi)器能夠區(qū)分EGFRm LUAD與tSCLC（AUROC=0.94）。
以上研究數(shù)據(jù)結(jié)果表明，通過(guò)分析患者1ml血漿中的表觀基因組cfDNA，檢測(cè)EGFRm LUAD患者小細(xì)胞轉(zhuǎn)化的可行性，為晚期肺癌患者的診斷和精準(zhǔn)治療提供了新的范式。
研究亮點(diǎn)：
首次展示了通過(guò)表觀基因組cfDNA分析無(wú)創(chuàng)檢測(cè)EGFR突變型LUAD患者有或沒(méi)有小細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力。
驗(yàn)證了患者使用1ml血漿進(jìn)行表觀基因組cfDNA分析的可行性。
通過(guò)整合多種表觀基因組分析，提高了無(wú)創(chuàng)檢測(cè)的準(zhǔn)確性，為臨床診斷和治療提供了新策略。
研究結(jié)果對(duì)于改善晚期肺癌患者的治療管理具有重要的臨床意義，尤其是在EGFR TKI治療抵抗的情況下。
結(jié)果圖形：
圖2：對(duì)LUAD、tSCLC和de novo SCLC進(jìn)行全面表觀基因組分析，揭示了小細(xì)胞轉(zhuǎn)化中的廣泛表觀基因組重編程。
A. ATAC-seq、H3K27ac ChIP-seq、H3K4me3 ChIP-seq、H3K27me3 ChIP-seq、MeDIP-seq和RNA-seq測(cè)序數(shù)據(jù)的主成分分析（PCA）圖顯示，tSCLC腫瘤與de novoSCLC腫瘤的聚集性，及其與LUAD腫瘤的區(qū)別。
B. EGFRm tSCLC、EGFRm LUAD和de novo SCLC PDX的代表性表觀基因組數(shù)據(jù)，顯示在tSCLC中譜系定義基因的活性基因轉(zhuǎn)錄標(biāo)記（ATAC-seq、H3K27ac ChIP-seq、H3K4me3 ChIP-seq、基因體DNA甲基化）的信號(hào)增強(qiáng)，以及抑制性標(biāo)記（H3K27me3 ChIP-seq）的信號(hào)丟失。每條軌跡描繪了指定樣本中指定表觀遺傳標(biāo)記的信號(hào)強(qiáng)度。
圖3：比較分析鑒定出LUAD和SCLC之間一組具有顯著差異的表觀基因組特征。
- 熱圖顯示了LUAD和SCLC腫瘤之間差異H3K27ac位點(diǎn)（校正后的FDR-P值<0.001且log2倍數(shù)變化>2）的歸一化H3K27ac標(biāo)簽密度，這些位點(diǎn)位于峰值中心±2kb范圍內(nèi)。
- 火山圖顯示了LUAD和SCLC PDXs之間差異表達(dá)基因的log2倍數(shù)變化與各自在LUAD（藍(lán)色）和SCLC（紅色）中差異H3K27ac峰重疊富集。
圖4：通過(guò)組織信息指導(dǎo)的表觀基因組cfDNA分析無(wú)創(chuàng)檢測(cè)tSCLC。
圖5：整合多種表觀基因組cfDNA分析物提高了無(wú)創(chuàng)檢測(cè)tSCLC能力。
- 維恩圖顯示SCLC和LUAD PDXs之間差異H3K27ac、DNA甲基化和開(kāi)放染色粒位點(diǎn)的重疊。
- 箱線圖顯示基于整合H3K27ac、DNA甲基化和染色質(zhì)可及性分析的表觀基因組分類(lèi)器，EGFR突變型LUAD患者和EGFR突變型tSCLC患者血漿樣本的cfDNA SCLC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。
- EGFR突變型tSCLC和EGFR突變型LUAD患者中SCLC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與預(yù)測(cè)cfDNA腫瘤分?jǐn)?shù)的相關(guān)性。
圖6：患者案例強(qiáng)調(diào)了通過(guò)cfDNA表觀基因組分析無(wú)創(chuàng)檢測(cè)EGFR突變型LUAD患者小細(xì)胞轉(zhuǎn)化的能力�？v向評(píng)估兩名EGFRm LUAD患者的整合表觀基因組cfDNA SCLC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，經(jīng)活檢證實(shí)為小細(xì)胞肺癌。
參考文獻(xiàn)：
El Zarif T, Meador CB, Qiu X, Seo JH, Davidsohn MP, Savignano H, Lakshminarayanan G, McClure HM, Canniff J, Fortunato B, Li R, Banwait MK, Semaan K, Eid M, Long H, Hung YP, Mahadevan NR, Barbie DA, Oser MG, Piotrowska Z, Choueiri TK, Baca SC, Hata AN, Freedman ML, Berchuck JE. Detecting small cell transformation in patients with advanced EGFR mutant lung adenocarcinoma through epigenomic cfDNA profiling. Clin Cancer Res. 2024 Jun 24. pii: 746147. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-0466. PubMed PMID: 38912901.
標(biāo)簽：
DNA甲基化
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