1981-2019 年，共有約 1881 種具有治療效果的小分子藥物被批準(zhǔn)上市，其中 46% 來源于未經(jīng)修飾的天然產(chǎn)物或其衍生物[1]。但由于提取和識別有生物活性的天然產(chǎn)物比較困難，而未經(jīng)改構(gòu)的天然產(chǎn)物通常具有次優(yōu)屬性，所以需要對天然產(chǎn)物對結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾或優(yōu)化，從而得到藥物先導(dǎo)化合物甚至藥物本身。

通過開發(fā)全合成方法進(jìn)行化學(xué)衍生，或者以天然產(chǎn)物作為引入化學(xué)修飾的起點(diǎn)進(jìn)行半合成，以及通過生物合成工程方法都可以進(jìn)行天然產(chǎn)物優(yōu)化 (圖 1)[2]。

天然產(chǎn)物的核心骨架還可以提供經(jīng)過生物學(xué)驗(yàn)證的、含多種官能團(tuán)的結(jié)構(gòu)框架。受生物活性天然產(chǎn)物的啟發(fā)，天然產(chǎn)物類似物與天然產(chǎn)物具有相同的化學(xué)空間，非常適合探索和促進(jìn)對生物學(xué)通路的理解。

那么，天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造/優(yōu)化有哪些實(shí)際案例呢？小 M 在這里跟大家分享一些近期通過天然產(chǎn)物改構(gòu)實(shí)例。
 

▐  融合天然產(chǎn)物和合成分子的部分結(jié)構(gòu)特性，增強(qiáng) RXR 激動劑的效力^[3]。

視黃醇X受體 (RXRs) 是一種由配體激活轉(zhuǎn)錄因子，參與例如細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)。內(nèi)源性維生素 A 衍生的 RXR 配體和天然產(chǎn)物 RXR 激動劑纈草酸都含有丙烯酸片段，以和結(jié)合位點(diǎn)的精氨酸形成關(guān)鍵的離子鍵。

為了模擬和利用這種天然配體作用模式，研究人員嘗試探索該片段與合成 RXR 激動劑的骨架融合，進(jìn)一步優(yōu)化以改進(jìn)目前 RXR 激動劑存在的特異性不足和物理性質(zhì)差。

圖 2.  RXR 激動劑的優(yōu)化流程^[3]。

作者首先嘗試將天然產(chǎn)物的丙烯酸片段與其他合成 RXR 激動劑的骨架融合，發(fā)現(xiàn)和奧沙普秦骨架的融合尤為成功，基于丙烯酸的 PAINS 特性，進(jìn)一步對丙烯酸片段進(jìn)行電子等排，發(fā)現(xiàn)反式環(huán)丙烷取代烯烴的最有潛力。

作者在先前的研究中發(fā)現(xiàn)將 Oxaprozin 的苯基替換為3,5-三氟甲基取代苯基可以將RXR的激動活性提高到幾十納摩爾級別，所以進(jìn)一步將 3,5-三氟甲基取代苯基片段拼接到新的骨架上，得到 rac-27,最終 rac-27 表現(xiàn)出前所未有的活性和選擇性 (圖 2)。




▐  簡化天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，通過全合成進(jìn)行 SAR 研究，獲得高活性和低毒性的 P-糖蛋白（P-gp）抑制劑^[4]。

Dysoxylactam A (DLA) 是從一種從藥用植物中提取的含有 6 個(gè)手性中心的 17 元大環(huán)酯肽，可以抑制 P-gp 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能，而不是減少 P-gp 蛋白的表達(dá)，并顯著逆轉(zhuǎn) P-gp 介導(dǎo)的多藥耐藥性 (MDR)，該研究團(tuán)隊(duì)首先通過 23 步的反應(yīng)合成該分子，收率為 23.2%。進(jìn)一步對結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡化以獲得更多的 SAR 信息。

圖 4. Dysoxylactam A 的改構(gòu)過程^[4]。



▐  保留天然產(chǎn)物關(guān)鍵骨架，替換 R 基因以及對骨架上的原子做微調(diào)，以找到最優(yōu)分子^[5][6]。

雙特異性酪氨酸磷酸化調(diào)控激酶 (DYRKs) 和 cdc2 樣激酶 (CLKs) 是兩個(gè)密切相關(guān)的蛋白激酶家族，它們調(diào)控許多細(xì)胞活動，如細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)、神經(jīng)功能、細(xì)胞分裂和細(xì)胞死亡、DNA 損傷修復(fù)等等。Leucettinib-21 作為 DYRK/CLK 激酶抑制劑，可以糾正唐氏綜合癥小鼠模型 Ts65Dn 的記憶障礙，目前已進(jìn)入臨床 I 期。

圖 8. MCE 類天然產(chǎn)物化合物庫和 50K 多樣化合物庫 NP-likeness score 分布。

[1] Newman D J, Cragg G M. Natural products as sources of new drugs over the nearly four decades from 01/1981 to 09/2019[J]. J Nat Prod, 2020, 83(3): 770-803.

[2]. Atanasov, A.G., et al. Natural products in drug discovery: advances and opportunities. Nat Rev Drug Discov 20, 200–216 (2021). 

[3]. Adouvi G, et al. Structural Fusion of Natural and Synthetic Ligand Features Boosts RXR Agonist Potency. J Med Chem. 2023 Dec 28;66(24):16762-16771.

[4]. Yang GZ,et al. Design and Synthesis of Cyclolipopeptide Mimics of Dysoxylactam A and Evaluation of the Reversing Potencies against P-Glycoprotein-Mediated Multidrug Resistance. J Med Chem. 2024 Mar 28;67(6):4560-4582.

[5]. Deau E, et al, a Class of DYRK/CLK Kinase Inhibitors Inspired by the Marine Sponge Natural Product Leucettamine B. J Med Chem. 2023 Aug 10;66(15):10694-10714.

[6]. Lindberg MF, et al, Chemical, Biochemical, Cellular, and Physiological Characterization of Leucettinib-21, a Down Syndrome and Alzheimer's Disease Drug Candidate. J Med Chem. 2023.