今天（5月15日）是國(guó)際亨廷頓舞蹈癥關(guān)愛(ài)日。作為一種“被詛咒的舞蹈”，亨廷頓疾病給患者和他們的家庭帶來(lái)了極大的困擾——不可自控地?fù)]動(dòng)手腳，而后就好像為此花光所有力氣，連說(shuō)話、行動(dòng)、思考和吞咽的能力也失去了。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，全世界的亨廷頓舞蹈癥患病率為2.7/100000，中國(guó)大概有3-4萬(wàn)的患病群體。一般患者在中年發(fā)病，病情大約會(huì)持續(xù)發(fā)展10年到20年，并最終導(dǎo)致患者死亡。
 

亨廷頓舞蹈癥的致病機(jī)理

亨廷頓（Huntingtin, HTT）是一種與亨廷頓舞蹈癥（Huntington's disease, HD）相關(guān)的疾病基因，HTT基因在包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的全身各組織器官中廣泛表達(dá)，是機(jī)體正常發(fā)育所必需的。HTT基因編碼區(qū)5’端附近含有一段多態(tài)性的三核苷酸（胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤，CAG）重復(fù)序列，在翻譯過(guò)程中形成聚谷氨酰胺（polyQ）。

亨廷頓舞蹈癥是一種以紋狀體神經(jīng)元丟失為特征的神經(jīng)退行性疾病，是由HTT基因中三核苷酸（CAG）重復(fù)序列的錯(cuò)誤表達(dá)引起的，當(dāng)CAG重復(fù)大于35時(shí)會(huì)導(dǎo)致polyQ異常擴(kuò)增，直接導(dǎo)致HTT蛋白片段錯(cuò)誤折疊，與大量蛋白質(zhì)異�；プ鞑⒎e聚在細(xì)胞核和神經(jīng)終末，從而影響神經(jīng)傳導(dǎo)、細(xì)胞內(nèi)蛋白運(yùn)輸和線粒體功能等，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能失調(diào)和退化^[1]。目前并沒(méi)有可以有效預(yù)防或治療亨廷頓舞蹈癥的藥物或方法，亨廷頓舞蹈癥的機(jī)制研究和藥物及治療方法開(kāi)發(fā)仍有較大需求^[2]。
 

人源HTT基因敲入模型——FVB-HTT KI(nQ)

通過(guò)基因編輯技術(shù)，我們將攜帶多個(gè)CAG重復(fù)的突變?nèi)嗽碒TT基因序列敲入到小鼠體內(nèi)，構(gòu)建了FVB-HTT KI(nQ)小鼠模型。據(jù)報(bào)道，攜帶該類突變的小鼠表現(xiàn)為亨廷頓舞蹈癥的病理特征及功能障礙表型，可用于亨廷頓舞蹈癥治療藥物的開(kāi)發(fā)篩選及安全性評(píng)價(jià)^[3]�；�因和蛋白表達(dá)的檢測(cè)數(shù)據(jù)顯示該模型可成功表達(dá)突變的人源HTT基因和蛋白。

(1)人源HTT基因的表達(dá)檢測(cè)

圖1 FVB野生型小鼠（WT）和FVB-HTT KI(nQ)小鼠不同組織中人源HTT基因的表達(dá)檢測(cè)

利用人源HTT基因特異性引物，通過(guò)qPCR檢測(cè)野生型小鼠和FVB-HTT KI(nQ)小鼠不同組織中人源HTT基因的表達(dá)，結(jié)果顯示在FVB-HTT KI(nQ)小鼠的大腦、腎臟、眼球和心臟中均存在人源HTT基因的表達(dá)。

(2)人源HTT蛋白的表達(dá)檢測(cè)

圖2 FVB野生型小鼠（WT）和FVB-HTT KI(nQ)小鼠不同組織中人源HTT蛋白的表達(dá)檢測(cè)

以神經(jīng)退行性疾病為特色的神經(jīng)藥效CRO服務(wù)平臺(tái)

基于成熟的動(dòng)物模型構(gòu)建技術(shù)，賽業(yè)生物可以提供超2000例現(xiàn)貨KO/CKO神經(jīng)小鼠，以及超20類神經(jīng)疾病基因編輯和藥物誘導(dǎo)大小鼠模型，涵蓋基因敲除、條件性敲除、點(diǎn)突變、轉(zhuǎn)基因和人源化等多種打靶方式；同時(shí)還有精細(xì)化的注射給藥和完善的藥理藥效評(píng)價(jià)分析服務(wù)支持。

精選神經(jīng)疾病大小鼠模型

神經(jīng)疾病藥理藥效分析

參考文獻(xiàn)：
[1]Walker FO. Huntington's disease. Lancet. 2007 Jan 20;369(9557):218-28.
[2]McColgan P, Tabrizi SJ. Huntington's disease: a clinical review. Eur J Neurol. 2018 Jan;25(1):24-34. 
[3]Crook ZR, Housman D. Huntington's disease: can mice lead the way to treatment? Neuron. 2011 Feb 10;69(3):423-35.