IL-15作為一種有效的促炎細胞因子，促進多種免疫細胞（CD8+ T細胞、NKT細胞、γδT細胞和NK細胞）活化和增殖，2022年5月23日，ImmunityBio向FDA遞交IL-15超級激動劑N-803的上市申請，與卡介苗聯(lián)合治療卡介苗不響應(yīng)的非肌肉浸潤性膀胱癌（NMIBC）。但是除了抗腫瘤活性，很多研究顯示IL-15本身也有促進腫瘤的活性。
 

IL-15及其受體

IL-15是一種多效細胞因子，最初被認為是T細胞生長因子，在體內(nèi)連接先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。IL-15屬于四α-螺旋束細胞因子家族，由不同類型的細胞，如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、基質(zhì)細胞、基質(zhì)細胞、上皮細胞等共同產(chǎn)生。IL-15存在四種功能形式

o 可溶性單體形式（soluble IL-15，sIL-15）

o 可溶性復(fù)合物sIL-15/ IL-15Rα

o 反式遞呈（transpresented IL-15，tp-IL15）

o 跨膜形式（transmembrane IL-15，tmbIL-15）

 

IL-15受體

IL-15與IL-2Rβ/γc異源二聚體結(jié)合（與IL-2共享，由IL-2Rβ和γc鏈形成）。IL-2Rβ/γc二聚體受體以中等親和力結(jié)合IL-15 (Kd=0.27 to 2.5 nM)。通過激活Jak/Stat通路（Jak 1和3、Stat3和5）在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。IL-15Rα鏈對IL-15具有特異性，并以高親和力與細胞因子結(jié)合（Kd=10-80pM）。IL-15Rα與IL-2Rβ和γc鏈形成一個高親和力的三聚體受體，允許細胞對低濃度的IL-15作出反應(yīng)。IL-15Rα本身也能進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。IL-15與IL-15R結(jié)合

Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020

· sIL-15結(jié)合中等親和二聚體IL-2Rβ/γc受體或高親和力三聚體IL-15Rα/IL-2Rβ/γc受體。

· sIL-15/IL-15Rα復(fù)合體只結(jié)合IL-2Rβ/γc受體

· tpIL-15與膜IL-15Rα鏈結(jié)合

· tmb-IL-15通過IL-15Rα非依賴機制錨定在細胞膜上，此二者與IL-2Rβ/γc受體（反式遞呈）結(jié)合。tp-IL-15要么在出現(xiàn)到細胞膜表面之前就在細胞內(nèi)組裝，要么sIL-15可能結(jié)合無細胞因子的膜結(jié)合IL15Rα。
 

Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020

 

不可裂解的tp-IL-IL-15/IL15Rα復(fù)合物，攜帶IL-15Rα EX2亞型，介導(dǎo)順式和反式信號。

sIL-IL-15/IL-15Rα復(fù)合物攜帶NPR-IL-15Rα沒有生物學(xué)活性（NPR, natural proteolytic release）。

不可切割的IL-15/IL-15Rα復(fù)合物攜帶IL-15Rα-IC-EX2a-AID亞型，介導(dǎo)反向信號。

sIL-15/IL-15Rα復(fù)合物攜帶IL-15Rα-IC3亞型，具有較高的生物活性。

IL-15促進腫瘤進展

血液腫瘤IL-15可能促進某些表達IL-15受體惡性細胞的生長，如人類T細胞白血病細胞、皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）細胞、大顆粒淋巴細胞（LGL）白血病細胞和多發(fā)性骨髓瘤。
 

Front. Oncol.2022

sIL-15Rα在健康人的血清中存在的水平很低，在疾病狀態(tài)下高表達。例如，T細胞大顆粒淋巴細胞白血�。↙GL）的特征是血清中sIL-15Rα水平升高，由sIL-15Rα的自然脫落形式以及sIL-15Rα的選擇性剪接形式組成，可能來自于不同細胞。此外，IL-15Rα在患者外周血單核細胞中表達上調(diào)。IL-15Rα的上調(diào)可以保護IL-15免受蛋白水解，降低細胞的IL-15反應(yīng)閾值，而sIL-15Rα與單體循環(huán)IL-15（sIL-15）的復(fù)合物可能產(chǎn)生可溶性復(fù)合物。這兩種事件都可能參與了疾病的進展。此外，LGL細胞表達tp-IL-15，通過順式和反式信號傳導(dǎo)，可以促進白血病細胞的擴增。IL-15可作為淋巴瘤患者惡性T細胞的生長和生存因子。皮膚T細胞淋巴瘤患者的皮膚病變和PB T細胞顯示IL-15 mRNA和蛋白均過表達。在這些患者中，惡性CD4+T細胞的存活在早期階段依賴于微環(huán)境提供的IL-15，但在疾病進展過程中，惡性細胞通過自分泌IL-15的產(chǎn)生，可能自主地支持它們的生長和生存。在人類T細胞淋巴細胞病毒白血病中，病毒Tax蛋白誘導(dǎo)IL-15和IL-15Rα的產(chǎn)生，而這種IL-15自分泌環(huán)導(dǎo)致白血病的進展。在多發(fā)性骨髓瘤中，惡性漿細胞顯示功能性IL-15受體，IL-15Rα鏈的表達增加和IL-15的自分泌產(chǎn)生，這些現(xiàn)象有利于惡性細胞的生存和增殖，獨立于它們的微環(huán)境。實體瘤頭頸部麟癌患者血清中sIL-15Rα水平升高和瘤內(nèi)IL-15濃度較高，與臨床預(yù)后較差高度相關(guān)。臨床研究報告了腫瘤內(nèi)IL-15濃度與肺癌患者不良的臨床預(yù)后之間的相關(guān)性。

 

Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2020

原代黑色素瘤細胞培養(yǎng)產(chǎn)生的IL-15，參與了腫瘤逃逸機制和促炎信號的激活。類似地，在裸鼠體內(nèi)注射低濃度的人重組IL-15（rhIL-15），會導(dǎo)致在皮下植入人黑色素瘤細胞時產(chǎn)生更具侵襲性的腫瘤。在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的血清中檢測到高水平的sIL-15/IL-15Rα，提示腫瘤內(nèi)和/或循環(huán)的sIL-15/IL-15Rα復(fù)合物，可能有助于有利于腫瘤進展和免疫逃逸的腫瘤微環(huán)境的發(fā)展。腎內(nèi)IL-15由管狀細胞和皮質(zhì)細胞產(chǎn)生，在維持上皮細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。相比之下，腎透明癌細胞（RCCs）不分泌IL-15，但表達tmb-IL-15，在RCCs中，重組IL-15（rhIL-15）和tmb-IL-IL5都能轉(zhuǎn)導(dǎo)一種不平衡的信號，促進上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而作為致瘤因子。相比之下，腎癌干細胞表達IL-15Rα/IL-2Rβ/γc異三聚體受體。當該受體受到rhIL-15的刺激時，促進極化、非致瘤性和分泌IL-15的上皮細胞的產(chǎn)生，這些細胞像“正常細胞”一樣能夠自分泌IL-15。因此，IL-15可能同時顯示促腫瘤和抗腫瘤作用，這取決于所涉及的腎癌細胞亞群。對70例結(jié)腸癌活檢樣本進行免疫染色，將人結(jié)腸癌細胞植入裸鼠，結(jié)果顯示，IL-15是由轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌細胞產(chǎn)生的，可誘導(dǎo)結(jié)腸癌附近粘膜增生，從而促進血管生成和腫瘤進展。此外，IL-15在體外促進人結(jié)腸癌細胞的增殖、運動性和侵襲性，并增加其對凋亡的抵抗力。相比之下，在人類患者中，約30%的轉(zhuǎn)移性患者中IL-15表達的缺失與較低的T細胞密度、T細胞增殖的減少、復(fù)發(fā)的高風(fēng)險和生存率的降低相關(guān)。
 

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來源:閑談 Immunology

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