細胞因子和炎癥環(huán)境在塑造T細胞活化和分化中起主要作用。在急性感染期間，高度促炎的環(huán)境促進效應T細胞（包括KLRG-1+短壽命效應細胞）發(fā)育，而記憶前體和記憶T細胞在低促炎環(huán)境中發(fā)育。在慢性感染和癌癥期間，高水平促炎細胞因子可以誘導陰性調(diào)節(jié)細胞因子的釋放，這些細胞因子都會促進T細胞耗竭。
 

一，IL-10

IL-10是一種STAT-3誘導細胞因子，通常與減弱T細胞活化有關。IL-10通常在慢性感染和癌癥中誘導產(chǎn)生，阻斷IL-10可以預防和/或逆轉(zhuǎn)T細胞衰竭。多種免疫細胞類型，包括樹突狀細胞 （DC）、B 細胞、單核細胞、CD8 T 細胞和非調(diào)節(jié)性 CD4 T 細胞，均可產(chǎn)生 IL-10。IL-10的作用可能通過STAT-3直接對T細胞產(chǎn)生影響，間接通過調(diào)節(jié)APCs，或兩者兼而有之。幾種慢性感染，如LCMV，HIV，HBV和HCV，IL-10產(chǎn)生增加，如IL-10啟動子中的多態(tài)性導致IL-10表達降低，可以更好地控制慢性感染。在慢性LCMV感染期間，阻斷IL-10與PD-1，導致維持強大的效應T細胞反應，發(fā)展功能性抗病毒記憶T細胞，以及更快地控制病毒復制）。此外，中和IL-10抗體與治療性疫苗接種相結(jié)合，可增強CD8和CD4 T細胞反應，并降低病毒載量。
 

Clin Cancer Res. 2016

二，TGF-β
TGF-β也與促進T細胞耗竭有關。TGF-β與IL-10一樣，可以通過激活下游轉(zhuǎn)錄因子SMAD來減弱或抑制免疫細胞活化。在急性感染期間，TGF-β通過抑制T-bet（T細胞中表達的T-box）充當效應功能的負調(diào)節(jié)因子，并導致促凋亡因子Bim的上調(diào)。在慢性病毒感染期間，TGF-β表達和/或下游SMAD2活化是耗竭T細胞的特征。TGF-β信號傳導的減弱增加了抗原特異性CD8+耗竭T細胞數(shù)量，從而增強了病毒控制。在這種情況下，TGF-β調(diào)節(jié)T細胞反應的大小，盡管T細胞的功能能力受到的影響較小。

三，IL-2

IL-2是T細胞存活和活化，以及對病原體和腫瘤產(chǎn)生強健免疫反應所需的關鍵細胞因子，是最早獲批的細胞因子藥物。（IL-2/IL-2R研究簡史及藥物開發(fā)）。但是，近年一些研究顯示，IL-2可以誘導CD8+T細胞耗竭。其中我國科學家黃波（中國醫(yī)學科學院）2021年在Nature Immunology發(fā)文，闡述了IL-2誘導致CD8+ T細胞中STAT5的持續(xù)激活，進而誘導色氨酸羥化酶1的強表達，從而催化色氨酸轉(zhuǎn)化為5-羥色氨酸（5-HTP）。5-HTP隨后激活AhR核易位，導致抑制性受體協(xié)同上調(diào)，細胞因子和效應分子產(chǎn)生下調(diào)，從而使T細胞在腫瘤微環(huán)境中功能失調(diào)。

Nature Immunology, 2021

四，I型干擾素（IFN-α/β）

IFN-α/β是關鍵的促炎細胞因子，可以通過直接誘導抗病毒活性和激活先天免疫細胞來抑制病毒復制。IFN-α/β信號傳導對于T細胞的最佳啟動，以及功能性效應T細胞和記憶T細胞的產(chǎn)生是必不可少的。雖然所有細胞都可以產(chǎn)生IFN-α/β，但漿細胞樣DC是慢性感染期間的主要生產(chǎn)者。IFN-α/β通常在感染早期表達，抗原清除后表達通常降低。在慢性感染和某些癌癥期間，IFN-α/ β可以保持升高，并誘導IL-10，IDO，PD-L1和其他T細胞反應負調(diào)節(jié)因子的表達。

Semin Immunol. 2019

IFNα / β還可以通過Fas / FasL介導的T細胞死亡和其他機制（促進活化T細胞的清除）。還有證據(jù)表明，高IFN-α/β信號傳導可以通過對轉(zhuǎn)錄因子Tcf-1（T細胞因子-1）的影響，促進終末衰竭。
 

簡評：IL-2和1型IFN一方面可以激活免疫，一方面又可以促進T細胞耗竭。促進T細胞耗竭，一方面是維持穩(wěn)態(tài)的需要，另一方面也可能被腫瘤等利用，成為幫兇。很多分子都是雙刃劍，合理利用，前提還是需要深入研究。
 

參考資料

Laura M.McLane et al, CD8TCell Exhaustion During Chronic Viral Infection and CancerAnnu. Rev. Immunol. 2019. 37:457–95Yuying Liu et al. IL-2 regulates tumor-reactive CD8+ T cell exhaustion by activating the aryl hydrocarbon receptor . Nature Immunology, 2021, doi:10.1038/s41590-020-00850-9 Wu T, Ji Y, Moseman EA, Xu HC, Manglani M, et al. 2016. The TCF1-Bcl6 axis counteracts type I interferon to repress exhaustion and maintain T cell stemness. Sci. Immunol. 1:eaai8593Sabelo Lukhele etal， Type I interferon signaling, regulation and gene stimulation in chronic virus infection， Semin Immunol. 2019 June ; 43: 101277. doi:10.1016/j.smim.2019.05.001

來源:閑談 Immunology

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