細(xì)胞銅死亡特性、分子機(jī)制的介紹及其與多種疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展
重金屬離子是人體必需的微量營養(yǎng)素，其不足和過量都可能引發(fā)細(xì)胞死亡，例如鐵和銅。關(guān)于細(xì)胞鐵死亡小陶之前已做了詳細(xì)解析（可見往期:基于十年研究，鐵死亡模全新模型橫空出世），今天咱們再來看看熱度逐漸攀升的細(xì)胞“銅死亡“~
銅死亡（Cuproptosis）的概念最早由 Peter Tsvetkov 在 2022 年提出[1]，它代表一種獨(dú)特的細(xì)胞死亡方式，與其他受控細(xì)胞死亡（RCDs）方式有所不同，其過程涉及 銅的依賴、脂�；鞍椎姆e累以及 Fe-S 簇蛋白的減少。下面，讓我們一起深入了解一下銅死亡吧~
銅死亡有哪些特性？
生化特性
銅以兩種形式存在于體內(nèi)，亞銅離子（Cu+）和銅離子（Cu2+），并參與多種生理反應(yīng)。人們主要從食物中獲取銅，銅在食物中以 Cu2+ 形式存在，通過吸收和運(yùn)輸進(jìn)入肝細(xì)胞，并通過銅藍(lán)蛋白將銅輸送到身體各部位。
銅的穩(wěn)態(tài)失衡會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)銅濃度升高，引發(fā)細(xì)胞損傷和銅死亡，其中 銅離子的作用 包括：
①銅離子通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生大量活性氧（ROS），引發(fā) DNA 損傷和脂質(zhì)過氧化；
②銅離子通過抑制泛素-蛋白酶體系統(tǒng)來抑制細(xì)胞蛋白酶活性，并抑制細(xì)胞增殖；
③銅離子通過與脂�；鞍祝ū帷�α-酮戊二酸、支鏈銅酸脫氫酶和甘氨酸裂解系統(tǒng)）結(jié)合，誘導(dǎo)脂�；鞍椎木奂⒁种凭�粒體代謝功能，從而促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生銅死亡。
此外，銅積累與銅死亡密切相關(guān)，此過程受到 Ferredoxin1 (FDX1) 和 lipoic acid synthase (LIAS) 的調(diào)節(jié)。
形態(tài)表現(xiàn)
銅死亡會(huì)表現(xiàn)出一系列主要形態(tài)學(xué)特征，包括 線粒體的收縮、細(xì)胞膜的破裂、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的損傷 以及 染色質(zhì)的破裂，這些特征與凋亡過程相似[3][4][5]，但是其機(jī)制與已知的其他細(xì)胞死亡方式有所不同。
銅死亡的分子機(jī)制
氧化應(yīng)激的激活
在正常的生理?xiàng)l件下，細(xì)胞維持著氧化與抗氧化防御之間的平衡，一旦這個(gè)平衡被破壞，氧化應(yīng)激就會(huì)發(fā)生，導(dǎo)致細(xì)胞損傷并引發(fā)多種疾病。芬頓反應(yīng)（ Fenton reaction）是一種常見的金屬催化反應(yīng)，能夠產(chǎn)生大量的活性氧物質(zhì)（ROS）。銅離子在這一過程中起到關(guān)鍵作用，通過 催化 H2O2 產(chǎn)生大量 ROS，對細(xì)胞產(chǎn)生多方面的損害，包括 損傷 DNA、干擾線粒體功能、破壞細(xì)胞膜完整性等。
此外，一些研究發(fā)現(xiàn)，銅離子可以通過促進(jìn) ROS 產(chǎn)生并調(diào)控相關(guān)信號通路來誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。例如，銅離子載體 NSC319726 可激活 Cu2+ 并促進(jìn) ROS 產(chǎn)生，導(dǎo)致脫氧核苷酸耗盡和 DNA 合成抑制，這使得細(xì)胞停留在 G1 期并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[6]。此外， Disulfiram 與 Cu2+ 結(jié)合會(huì)促進(jìn) ROS 產(chǎn)生，激活 P38 信號通路，并抑制 NF-kB 信號通路，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡[7]。也就是說，銅離子可通過增加 ROS 產(chǎn)生和激活與氧化應(yīng)激相關(guān)的信號通路來達(dá)到殺傷細(xì)胞的目的。
泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的抑制
泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）是一個(gè)關(guān)鍵的蛋白質(zhì)降解通路，負(fù)責(zé)細(xì)胞中大約 80% 蛋白質(zhì)的降解。在這個(gè)系統(tǒng)中，泛素分子被選擇性地連接到目標(biāo)蛋白質(zhì)上，標(biāo)志其進(jìn)行降解。泛素化過程在細(xì)胞凋亡、信號傳遞和損傷修復(fù)等多種細(xì)胞活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用。
研究表明，銅離子可以通過不同機(jī)制干擾泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的正常功能。例如，Disulfiram-Cu2+ 復(fù)合物通過抑制蛋白酶體活性和增加泛素-蛋白相互作用來損傷癌細(xì)胞[8]；Disulfiram-Cu2+ 復(fù)合物通過阻止蛋白酶體系統(tǒng)上游信號傳導(dǎo)和抑制依賴泛素化的 ATP 合酶（ATP synthase），抑制泛素蛋白質(zhì)的降解[9]。
銅通過靶向脂�；疶CA循環(huán)蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞死亡
銅死亡的關(guān)鍵特征之一是在線粒體呼吸鏈中三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）的蛋白質(zhì)硫辛酸酯化，這是一種重要的賴氨酸翻譯后修飾，它通過酰胺鍵將硫辛酸酯與蛋白質(zhì)賴氨酸殘基連接起來，對調(diào)控 TCA 循環(huán)的關(guān)鍵酶非常重要。
銅離子通過與脂酰化組分結(jié)合，導(dǎo)致脂�；鞍缀丸F硫簇蛋白的損失，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激和細(xì)胞死亡。其中，F(xiàn)DX1 是銅死亡的上游調(diào)節(jié)因子，其敲除或與脂�；嚓P(guān)的酶可以阻止銅死亡的發(fā)生。因此，這些生物標(biāo)志物如 FDX1、LIPT1、LIAS、DLD和 DLAT 等在銅死亡的研究中具有重要作用，有望成為該細(xì)胞死亡過程的生物標(biāo)志物。
銅死亡的誘導(dǎo)劑和抑制劑
銅死亡誘導(dǎo)劑是指能夠觸發(fā)細(xì)胞銅死亡過程的化合物，目前以銅離子載體為主。這些載體，如 elesclomol、NSC-319726 和 二硫化物，通過將銅離子引入細(xì)胞內(nèi)并干擾鐵硫簇生物合成等途徑誘導(dǎo)銅死亡，具有潛在的癌細(xì)胞治療效果。與此相反，銅死亡抑制劑則是指能夠抑制細(xì)胞銅死亡的化合物或治療方法。這些抑制劑包括 銅螯合劑、氧化磷酸化抑制劑以及影響電子傳遞鏈和線粒體丙酮酸攝取的物質(zhì)，它們可能通過不同機(jī)制緩解與銅死亡相關(guān)的各種疾病。
總結(jié)
銅死亡是一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡方式，過量的銅通過促進(jìn)依賴銅的脂�；鞍自谌人嵫h(huán)中異常寡聚化以及降低 Fe-S 簇蛋白水平來誘導(dǎo)銅死亡。在這個(gè)過程中，F(xiàn)erredoxin1 (FDX1)是銅死亡的關(guān)鍵因素，通過將 Cu2+還原為 Cu+，促使脫氫脂酰轉(zhuǎn)乙酰酶（DLAT）脂�；�，并通過降低銅硫簇蛋白水平來引發(fā)細(xì)胞死亡。
銅死亡與多種疾病的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)，包括乳腺癌、肺癌、神經(jīng)退行性疾病、威爾遜氏病、肥胖等。最新研究還指出，銅死亡與多種心血管疾病的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。因此，深入探討銅死亡在不同疾病中的潛在作用及其相關(guān)機(jī)制，有助于尋找新的治療靶點(diǎn)并推動(dòng)藥物研發(fā)。
當(dāng)下，銅死亡相關(guān)研究如火如荼，陶術(shù)可提供 銅死亡化合物庫、 Disulfiram 、NSC-319726、 Elesclomol、Triplin、DL-Penicillamine 以及 Trientine-2HCl 等銅死亡相關(guān)抑制劑、螯合劑，助力您銅死亡相關(guān)的藥物研發(fā)和研究，歡迎私信咨詢~
參考資料：
[1] P. Tsvetkov, S. Coy, B. Petrova, M. Dreishpoon, A. Verma, M. Abdusamad, J. Rossen, L. Joesch-Cohen, R. Humeidi, R. Spangler, J. Eaton, E. Frenkel, M. Kocak, S. Corsello, S. Lutsenko, N. Kanarek, S. Santagata, T. Golub, Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins, Science 375 (6586) (2022) 1254–1261.
[2] Di Wang, Zhenyu Tian, Peng Zhang, Lv Zhen, Qingju Meng, Benteng Sun, Xingli Xu, Tong Jia, Shengqiang Li,The molecular mechanisms of cuproptosis and its relevance to cardiovascular disease,Biomedicine & Pharmacotherapy,Volume 163,2023,114830,ISSN 0753-3322,https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.114830.
[3] G. Zhao, H. Sun, T. Zhang, J.X. Liu, Copper induce zebrafish retinal developmental defects via triggering stresses and apoptosis, Cell Commun. Signal. 18 (1) (2020) 45.
[4] Liao Jianzhao, Yang Fan, Tang Zhaoxin, Yu Wenlan, Han Qingyue, Inhibition of Caspase-1-dependent pyroptosis attenuates copper-induced apoptosis in chicken hepatocytes, Ecotoxicol. Environ. Saf. (2019).
[5] X. Tao, X. Wan, D. Wu, E. Song, Y. Song, A tandem activation of NLRP3 inflammasome induced by copper oxide nanoparticles and dissolved copper ion in J774A.1 macrophage, J. Hazard. Mater. 411 (2021), 125134.
[6] K. Shimada, E. Reznik, M.E. Stokes, L. Krishnamoorthy, P.H. Bos, Y. Song, C. E. Quartararo, N.C. Pagano, D.R. Carpizo, A.C. deCarvalho, D.C. Lo, B. R. Stockwell, Copper-binding small molecule induces oxidative stress and cellcycle arrest in glioblastomapatient-derived cells, Cell Chem. Biol. 25 (5) (2018) 585–594, e7.
[7] N.C. Yip, I.S. Fombon, P. Liu, S. Brown, V. Kannappan, A.L. Armesilla, B. Xu, J. Cassidy, J.L. Darling, W. Wang, Disulfiram modulated ROS-MAPK and NFκB pathways and targeted breast cancer cells with cancer stem cell-like properties, Br. J. Cancer 104 (10) (2011) 1564–1574.
[8] D. Chen, Q.C. Cui, H. Yang, Q.P. Dou, Disulfiram, a clinically used anti-alcoholism drug and copper-binding agent, induces apoptotic cell death in breast cancer cultures and xenografts via inhibition of the proteasome activity, Cancer Res. 66 (21) (2006) 10425–10433.
[9] Z. Skrott, M. Mistrik, K.K. Andersen, S. Friis, D. Majera, J. Gursky, T. Ozdian, J. Bartkova, Z. Turi, P. Moudry, M. Kraus, M. Michalova, J. Vaclavkova, P. Dzubak, I. Vrobel, P. Pouckova, J. Sedlacek, A. Miklovicova, A. Kutt, J. Li, J. Mattova, C. Driessen, Q.P. Dou, J. Olsen, M. Hajduch, B. Cvek, R.J. Deshaies, J. Bartek, Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4, Nature 552 (7684) (2017) 194–199.
銅死亡（Cuproptosis）的概念最早由 Peter Tsvetkov 在 2022 年提出[1]，它代表一種獨(dú)特的細(xì)胞死亡方式，與其他受控細(xì)胞死亡（RCDs）方式有所不同，其過程涉及 銅的依賴、脂�；鞍椎姆e累以及 Fe-S 簇蛋白的減少。下面，讓我們一起深入了解一下銅死亡吧~
▲細(xì)胞死亡的不同形式
銅死亡有哪些特性？
生化特性
銅以兩種形式存在于體內(nèi)，亞銅離子（Cu+）和銅離子（Cu2+），并參與多種生理反應(yīng)。人們主要從食物中獲取銅，銅在食物中以 Cu2+ 形式存在，通過吸收和運(yùn)輸進(jìn)入肝細(xì)胞，并通過銅藍(lán)蛋白將銅輸送到身體各部位。
銅的穩(wěn)態(tài)失衡會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)銅濃度升高，引發(fā)細(xì)胞損傷和銅死亡，其中 銅離子的作用 包括：
①銅離子通過芬頓反應(yīng)產(chǎn)生大量活性氧（ROS），引發(fā) DNA 損傷和脂質(zhì)過氧化；
②銅離子通過抑制泛素-蛋白酶體系統(tǒng)來抑制細(xì)胞蛋白酶活性，并抑制細(xì)胞增殖；
③銅離子通過與脂�；鞍祝ū帷�α-酮戊二酸、支鏈銅酸脫氫酶和甘氨酸裂解系統(tǒng)）結(jié)合，誘導(dǎo)脂�；鞍椎木奂⒁种凭�粒體代謝功能，從而促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生銅死亡。
此外，銅積累與銅死亡密切相關(guān)，此過程受到 Ferredoxin1 (FDX1) 和 lipoic acid synthase (LIAS) 的調(diào)節(jié)。
形態(tài)表現(xiàn)
銅死亡會(huì)表現(xiàn)出一系列主要形態(tài)學(xué)特征，包括 線粒體的收縮、細(xì)胞膜的破裂、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的損傷 以及 染色質(zhì)的破裂，這些特征與凋亡過程相似[3][4][5]，但是其機(jī)制與已知的其他細(xì)胞死亡方式有所不同。
▲細(xì)胞內(nèi)銅代謝信號通路
銅死亡的分子機(jī)制
氧化應(yīng)激的激活
在正常的生理?xiàng)l件下，細(xì)胞維持著氧化與抗氧化防御之間的平衡，一旦這個(gè)平衡被破壞，氧化應(yīng)激就會(huì)發(fā)生，導(dǎo)致細(xì)胞損傷并引發(fā)多種疾病。芬頓反應(yīng)（ Fenton reaction）是一種常見的金屬催化反應(yīng)，能夠產(chǎn)生大量的活性氧物質(zhì)（ROS）。銅離子在這一過程中起到關(guān)鍵作用，通過 催化 H2O2 產(chǎn)生大量 ROS，對細(xì)胞產(chǎn)生多方面的損害，包括 損傷 DNA、干擾線粒體功能、破壞細(xì)胞膜完整性等。
此外，一些研究發(fā)現(xiàn)，銅離子可以通過促進(jìn) ROS 產(chǎn)生并調(diào)控相關(guān)信號通路來誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。例如，銅離子載體 NSC319726 可激活 Cu2+ 并促進(jìn) ROS 產(chǎn)生，導(dǎo)致脫氧核苷酸耗盡和 DNA 合成抑制，這使得細(xì)胞停留在 G1 期并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[6]。此外， Disulfiram 與 Cu2+ 結(jié)合會(huì)促進(jìn) ROS 產(chǎn)生，激活 P38 信號通路，并抑制 NF-kB 信號通路，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡[7]。也就是說，銅離子可通過增加 ROS 產(chǎn)生和激活與氧化應(yīng)激相關(guān)的信號通路來達(dá)到殺傷細(xì)胞的目的。
泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的抑制
泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）是一個(gè)關(guān)鍵的蛋白質(zhì)降解通路，負(fù)責(zé)細(xì)胞中大約 80% 蛋白質(zhì)的降解。在這個(gè)系統(tǒng)中，泛素分子被選擇性地連接到目標(biāo)蛋白質(zhì)上，標(biāo)志其進(jìn)行降解。泛素化過程在細(xì)胞凋亡、信號傳遞和損傷修復(fù)等多種細(xì)胞活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用。
研究表明，銅離子可以通過不同機(jī)制干擾泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的正常功能。例如，Disulfiram-Cu2+ 復(fù)合物通過抑制蛋白酶體活性和增加泛素-蛋白相互作用來損傷癌細(xì)胞[8]；Disulfiram-Cu2+ 復(fù)合物通過阻止蛋白酶體系統(tǒng)上游信號傳導(dǎo)和抑制依賴泛素化的 ATP 合酶（ATP synthase），抑制泛素蛋白質(zhì)的降解[9]。
銅通過靶向脂�；疶CA循環(huán)蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞死亡
銅死亡的關(guān)鍵特征之一是在線粒體呼吸鏈中三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）的蛋白質(zhì)硫辛酸酯化，這是一種重要的賴氨酸翻譯后修飾，它通過酰胺鍵將硫辛酸酯與蛋白質(zhì)賴氨酸殘基連接起來，對調(diào)控 TCA 循環(huán)的關(guān)鍵酶非常重要。
銅離子通過與脂酰化組分結(jié)合，導(dǎo)致脂�；鞍缀丸F硫簇蛋白的損失，誘導(dǎo)蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激和細(xì)胞死亡。其中，F(xiàn)DX1 是銅死亡的上游調(diào)節(jié)因子，其敲除或與脂�；嚓P(guān)的酶可以阻止銅死亡的發(fā)生。因此，這些生物標(biāo)志物如 FDX1、LIPT1、LIAS、DLD和 DLAT 等在銅死亡的研究中具有重要作用，有望成為該細(xì)胞死亡過程的生物標(biāo)志物。
▲銅死亡的分子機(jī)制
銅死亡的誘導(dǎo)劑和抑制劑
銅死亡誘導(dǎo)劑是指能夠觸發(fā)細(xì)胞銅死亡過程的化合物，目前以銅離子載體為主。這些載體，如 elesclomol、NSC-319726 和 二硫化物，通過將銅離子引入細(xì)胞內(nèi)并干擾鐵硫簇生物合成等途徑誘導(dǎo)銅死亡，具有潛在的癌細(xì)胞治療效果。與此相反，銅死亡抑制劑則是指能夠抑制細(xì)胞銅死亡的化合物或治療方法。這些抑制劑包括 銅螯合劑、氧化磷酸化抑制劑以及影響電子傳遞鏈和線粒體丙酮酸攝取的物質(zhì)，它們可能通過不同機(jī)制緩解與銅死亡相關(guān)的各種疾病。
總結(jié)
銅死亡是一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡方式，過量的銅通過促進(jìn)依賴銅的脂�；鞍自谌人嵫h(huán)中異常寡聚化以及降低 Fe-S 簇蛋白水平來誘導(dǎo)銅死亡。在這個(gè)過程中，F(xiàn)erredoxin1 (FDX1)是銅死亡的關(guān)鍵因素，通過將 Cu2+還原為 Cu+，促使脫氫脂酰轉(zhuǎn)乙酰酶（DLAT）脂�；�，并通過降低銅硫簇蛋白水平來引發(fā)細(xì)胞死亡。
銅死亡與多種疾病的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)，包括乳腺癌、肺癌、神經(jīng)退行性疾病、威爾遜氏病、肥胖等。最新研究還指出，銅死亡與多種心血管疾病的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。因此，深入探討銅死亡在不同疾病中的潛在作用及其相關(guān)機(jī)制，有助于尋找新的治療靶點(diǎn)并推動(dòng)藥物研發(fā)。
當(dāng)下，銅死亡相關(guān)研究如火如荼，陶術(shù)可提供 銅死亡化合物庫、 Disulfiram 、NSC-319726、 Elesclomol、Triplin、DL-Penicillamine 以及 Trientine-2HCl 等銅死亡相關(guān)抑制劑、螯合劑，助力您銅死亡相關(guān)的藥物研發(fā)和研究，歡迎私信咨詢~
參考資料：
[1] P. Tsvetkov, S. Coy, B. Petrova, M. Dreishpoon, A. Verma, M. Abdusamad, J. Rossen, L. Joesch-Cohen, R. Humeidi, R. Spangler, J. Eaton, E. Frenkel, M. Kocak, S. Corsello, S. Lutsenko, N. Kanarek, S. Santagata, T. Golub, Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins, Science 375 (6586) (2022) 1254–1261.
[2] Di Wang, Zhenyu Tian, Peng Zhang, Lv Zhen, Qingju Meng, Benteng Sun, Xingli Xu, Tong Jia, Shengqiang Li,The molecular mechanisms of cuproptosis and its relevance to cardiovascular disease,Biomedicine & Pharmacotherapy,Volume 163,2023,114830,ISSN 0753-3322,https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.114830.
[3] G. Zhao, H. Sun, T. Zhang, J.X. Liu, Copper induce zebrafish retinal developmental defects via triggering stresses and apoptosis, Cell Commun. Signal. 18 (1) (2020) 45.
[4] Liao Jianzhao, Yang Fan, Tang Zhaoxin, Yu Wenlan, Han Qingyue, Inhibition of Caspase-1-dependent pyroptosis attenuates copper-induced apoptosis in chicken hepatocytes, Ecotoxicol. Environ. Saf. (2019).
[5] X. Tao, X. Wan, D. Wu, E. Song, Y. Song, A tandem activation of NLRP3 inflammasome induced by copper oxide nanoparticles and dissolved copper ion in J774A.1 macrophage, J. Hazard. Mater. 411 (2021), 125134.
[6] K. Shimada, E. Reznik, M.E. Stokes, L. Krishnamoorthy, P.H. Bos, Y. Song, C. E. Quartararo, N.C. Pagano, D.R. Carpizo, A.C. deCarvalho, D.C. Lo, B. R. Stockwell, Copper-binding small molecule induces oxidative stress and cellcycle arrest in glioblastomapatient-derived cells, Cell Chem. Biol. 25 (5) (2018) 585–594, e7.
[7] N.C. Yip, I.S. Fombon, P. Liu, S. Brown, V. Kannappan, A.L. Armesilla, B. Xu, J. Cassidy, J.L. Darling, W. Wang, Disulfiram modulated ROS-MAPK and NFκB pathways and targeted breast cancer cells with cancer stem cell-like properties, Br. J. Cancer 104 (10) (2011) 1564–1574.
[8] D. Chen, Q.C. Cui, H. Yang, Q.P. Dou, Disulfiram, a clinically used anti-alcoholism drug and copper-binding agent, induces apoptotic cell death in breast cancer cultures and xenografts via inhibition of the proteasome activity, Cancer Res. 66 (21) (2006) 10425–10433.
[9] Z. Skrott, M. Mistrik, K.K. Andersen, S. Friis, D. Majera, J. Gursky, T. Ozdian, J. Bartkova, Z. Turi, P. Moudry, M. Kraus, M. Michalova, J. Vaclavkova, P. Dzubak, I. Vrobel, P. Pouckova, J. Sedlacek, A. Miklovicova, A. Kutt, J. Li, J. Mattova, C. Driessen, Q.P. Dou, J. Olsen, M. Hajduch, B. Cvek, R.J. Deshaies, J. Bartek, Alcohol-abuse drug disulfiram targets cancer via p97 segregase adaptor NPL4, Nature 552 (7684) (2017) 194–199.
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