表觀遺傳修飾在正常和病理?xiàng)l件下大腦發(fā)育、成熟和衰老機(jī)制中的作用
表觀遺傳變化是指不涉及DNA序列改變的基因表達(dá)變化。這些變化導(dǎo)致建立所謂的表觀遺傳代碼，它決定哪些基因被激活以及何時(shí)被激活，從而調(diào)控基因表達(dá)，并在發(fā)育、健康和疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。由于大腦主要由不經(jīng)歷生命周期更新的細(xì)胞組成，因此對(duì)導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和神經(jīng)退行性疾病變化特別敏感，尤其是在晚年。本文回顧了在大腦中的主要表觀遺傳修飾，特別關(guān)注那些與發(fā)育異�；蛏窠�(jīng)退行性疾病的發(fā)生相關(guān)和/或衰老相關(guān)修飾。DNA甲基化和幾種類型的組蛋白修飾（乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化、乳酸化和巴豆酰化）是這些過(guò)程中的主要參與者，它們直接或間接參與阿爾茨海默病或帕金森病等神經(jīng)退行性疾病發(fā)生。本文綜述了這些表觀遺傳變化在大腦發(fā)育、成熟和衰老機(jī)制中的作用，以及動(dòng)態(tài)調(diào)控或促成這些變化的重要因素，如氧化應(yīng)激、炎癥和線粒體功能障礙等。
表觀遺傳修飾類型
表觀遺傳修飾主要有三組（圖1）：DNA甲基化（DNA methylation）、組蛋白修飾（Histone modification）、非編碼RNA修飾（Non-coding RNA，ncRNA）。
圖1：哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表觀遺傳修飾的三組主要示意圖：DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA。
（1）DNA甲基化
大腦表現(xiàn)出顯著的DNA甲基化濃度，但5-甲基胞嘧啶（5mC）僅占哺乳動(dòng)物基因組中總核酸的約1%，通常表明CpG位點(diǎn)相對(duì)缺乏。除了CpG島之外，在全基因組CpG位點(diǎn)均表現(xiàn)出顯著的甲基化水平。且在小鼠和人類胚胎干細(xì)胞中均觀察到非CpG甲基化。然而這種甲基化在成熟組織中并不存在。
(2）組蛋白表觀遺傳修飾
組蛋白是細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)，在將DNA包裝和組織成稱為染色質(zhì)的個(gè)緊湊結(jié)構(gòu)中起著關(guān)鍵作用。組蛋白表觀遺傳修飾涉及這些蛋白質(zhì)的化學(xué)變化，可能對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，從而對(duì)各種細(xì)胞過(guò)程有重要作用。這些組蛋白修飾對(duì)于調(diào)控基因活性至關(guān)重要，對(duì)發(fā)育、健康和疾病有著深遠(yuǎn)的影響。
已經(jīng)廣泛研究了幾種關(guān)鍵的組蛋白修飾，包括乙�；�、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化、乳酸化、巴豆�；脱逅鼗ū�2和圖1、圖2）。
圖2：大腦中組蛋白尾部的表觀遺傳修飾。這些修飾通過(guò)化學(xué)標(biāo)記（如乙酰化、巴豆酰化、乳酸化、甲基化、磷酸化、血清素化、SUMO化和泛素化）影響染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。組蛋白尾部的這些修飾對(duì)基因的表達(dá)模式和細(xì)胞的生理狀態(tài)有重要影響。特別指出了H2AX的特異序列，用顏色和標(biāo)記突出了正在發(fā)生表觀遺傳變化的賴氨酸殘基。
（3）ncRNA
非編碼RNA（ncRNA）可分為兩大類：管家ncRNA（housekeeping）和調(diào)控ncRNA（regulatory）。具有調(diào)控功能的RNA分子根據(jù)其大小大致分為兩大類：短鏈非編碼RNA，包括小干擾RNA（siRNA）、miRNA和PIWI互作RNA（piRNA），以及長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）。siRNAs長(zhǎng)度為19-24 bp，源自雙鏈DNA，可沉默基因轉(zhuǎn)錄。miRNA也具有相同的功能，長(zhǎng)度為19-24 bp，源自包含發(fā)夾結(jié)構(gòu)的初級(jí)轉(zhuǎn)錄本（pri-miRNA）。miRNAs與神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）分化、凋亡以及某些神經(jīng)退行性疾病的調(diào)控有關(guān)。piRNA長(zhǎng)度為26-31 bp，源自長(zhǎng)鏈前體，并通過(guò)轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后機(jī)制抑制轉(zhuǎn)座子。lncRNA長(zhǎng)度超過(guò)200bp，源自多種來(lái)源，并通過(guò)包括表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后、翻譯以及蛋白質(zhì)定位機(jī)制在內(nèi)的多種方式調(diào)控基因表達(dá)。lncRNA與神經(jīng)元對(duì)BDNF刺激的早期響應(yīng)有關(guān)。
發(fā)育中和成熟大腦的表觀遺傳調(diào)控
表觀遺傳修飾是大腦發(fā)育和功能復(fù)雜過(guò)程中的核心參與者。遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)的動(dòng)態(tài)互作塑造了大腦的復(fù)雜性及其適應(yīng)不斷變化環(huán)境的能力。廣義上講，表觀遺傳和表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化，即影響mRNA功能的RNA編輯，可以調(diào)控神經(jīng)元譜系、分化和連接，對(duì)突觸結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生明顯影響。此外，這兩種變化都與幾種神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)。且表觀遺傳過(guò)程的失調(diào)與自閉癥譜系障礙（ASD）和智力障礙有關(guān)，進(jìn)一步突出了表觀遺傳學(xué)在大腦發(fā)育和成熟中的重要性。
在發(fā)育中的哺乳動(dòng)物皮層中，放射狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（RGCs）作為原代神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs），在復(fù)雜的發(fā)育程序后以驚人的時(shí)空精度產(chǎn)生各種神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。調(diào)控RGCs的時(shí)間能力是大腦皮層高度保守和可預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵機(jī)制。值得注意的是，RGCs的基因表達(dá)模式在很大程度上受到包括DNA甲基化、組蛋白修飾（如H3K4me3和H3K27me3）以及3D染色質(zhì)結(jié)構(gòu)在內(nèi)的幾種表觀遺傳調(diào)控的影響。表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化，如m6A-eRNA甲基化和m5C RNA甲基化，也調(diào)控細(xì)胞類型特異性轉(zhuǎn)錄本的功能和轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而調(diào)控RGCs的時(shí)間預(yù)模式。DNA甲基化模式在NSC增殖和分化中具有公認(rèn)的作用，并有助于建立和維持神經(jīng)元的特定身份，促進(jìn)大腦中神經(jīng)元亞型的多樣性。已經(jīng)證明在從胎兒到年輕成人發(fā)育的過(guò)渡過(guò)程中，甲基化組發(fā)生了顯著的重排，這與突觸形成過(guò)程密切相關(guān)。在這個(gè)時(shí)間階段，神經(jīng)元中特別積累了高度保守的非CG甲基化（mCH），但膠質(zhì)細(xì)胞沒(méi)有表現(xiàn)出類似的模式。因此，mCH成為了人類神經(jīng)基因組中的主要甲基化形式。其他研究提供了5-羥甲基胞嘧啶（hmC）在單堿基水平上的全面和高分辨率圖譜。這些圖譜揭示了hmC存在于胎兒大腦細(xì)胞的基因組中，特別標(biāo)記了被認(rèn)為與調(diào)控過(guò)程有關(guān)的位點(diǎn)。越來(lái)越多的證據(jù)也表明，DNMTs和/或MBPs攜帶的DNA胞嘧啶和羥基胞嘧啶甲基化在神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元分化、突觸發(fā)生、學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮關(guān)鍵作用（表2）。最近的研究表明，DNA甲基化在發(fā)育和修復(fù)期間調(diào)控少突膠質(zhì)細(xì)胞和Schwann細(xì)胞的分化。值得注意的是，經(jīng)驗(yàn)依賴性DNA甲基化可以改變基因表達(dá)，并有助于大腦適應(yīng)環(huán)境挑戰(zhàn)。另一方面，神經(jīng)退行性疾病中異常DNA甲基化的機(jī)制仍然不清楚。在一項(xiàng)研究中，DNA甲基化修飾可能恢復(fù)年輕的基因表達(dá)模式，因?yàn)榘邢蜻@種表觀遺傳修飾的藥物，如5-azacytidine和decitabine，可以逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性變。然而后來(lái)的一項(xiàng)研究報(bào)告了相反的效果，因?yàn)樵诎l(fā)育期間暴露于5-azacytidine一天會(huì)導(dǎo)致新生小鼠的神經(jīng)退行性變化，并導(dǎo)致成年動(dòng)物的神經(jīng)行為障礙。最近對(duì)這些和其他表觀遺傳藥物治療大腦病理的治療潛力進(jìn)行了綜述。
組蛋白甲基化和乙酰化介導(dǎo)NSCs分化為各種神經(jīng)細(xì)胞類型，包括神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。乙�；饕c特定基因的表達(dá)相關(guān)，具有可逆和動(dòng)態(tài)性，而組蛋白甲基化的特征在于其穩(wěn)定性和潛在參與特定基因組區(qū)域的長(zhǎng)期維持。組蛋白甲基化對(duì)調(diào)控神經(jīng)發(fā)育過(guò)程、突觸可塑性和長(zhǎng)期記憶的形成至關(guān)重要。尤其賴氨酸甲基化是表觀遺傳的直接貢獻(xiàn)者，研究發(fā)現(xiàn)H3K4me促進(jìn)轉(zhuǎn)錄激活，而H3K9me與轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)（表1）。與突觸可塑性相關(guān)基因上的組蛋白乙�；�，在記憶形成和神經(jīng)元增強(qiáng)或減弱連接的能力中發(fā)揮關(guān)鍵作用。先前的研究表明，與未經(jīng)訓(xùn)練的對(duì)照組相比，訓(xùn)練后海馬內(nèi)的組蛋白乙�；缴撸谄渌竽X區(qū)域（如皮層）觀察到組蛋白乙�；浇档汀Ｙ嚢彼崛ヒ阴；福↘DAC）抑制劑，如曲古菌素A（TSA）和丁酸鈉（NaB），已被證明可以增強(qiáng)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）。此外，通過(guò)全身注射給予NaB可以增強(qiáng)體內(nèi)記憶。在訓(xùn)練后立即進(jìn)行海馬內(nèi)注射TSA，可以改善長(zhǎng)期記憶，而不影響短期記憶。這一發(fā)現(xiàn)表明，組蛋白乙�；谟洃涭柟讨邪l(fā)揮關(guān)鍵作用。研究還表明，NaB給藥可以促進(jìn)對(duì)輕度刺激的長(zhǎng)期記憶的鞏固，并延長(zhǎng)長(zhǎng)期記憶的持續(xù)時(shí)間。因此，可以推斷組蛋白乙�；陂L(zhǎng)期記憶形成過(guò)程中起著重要作用。值得注意的是，與長(zhǎng)期記憶和突觸可塑性建立相關(guān)的組蛋白乙�；赡馨l(fā)生在四個(gè)核心組蛋白中的許多賴氨酸殘基上。與阿爾茨海默�。ˋD）相關(guān)的組蛋白乙�；兓赡茏鳛闈撛诘脑\斷和治療靶點(diǎn)。
組蛋白磷酸化與突觸可塑性和學(xué)習(xí)相關(guān)，有助于調(diào)控神經(jīng)元活性即時(shí)早期基因的響應(yīng)，這對(duì)記憶鞏固至關(guān)重要。組蛋白H2B泛素化招募H3K4me3，參與調(diào)控幾個(gè)與神經(jīng)發(fā)育和突觸可塑性相關(guān)的基因。組蛋白SUMO化通過(guò)調(diào)控N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體和L型和N型電壓門控鈣通道（voltage-gated calcium channels），有助于參與神經(jīng)分化和突觸可塑性相關(guān)基因的表觀遺傳調(diào)控。巴豆酰化是另一種在NSCs中已證明的表觀遺傳修飾。這種表觀遺傳標(biāo)記參與NSC自我更新和分化（通過(guò)保護(hù)多能性因子），以及端粒保護(hù)。
包括miRNAs在內(nèi)的ncRNAs調(diào)控突觸中的基因表達(dá)，影響突觸可塑性和學(xué)習(xí)過(guò)程。cAMP響應(yīng)元件結(jié)合蛋白2（CREB2）是其中一個(gè)受調(diào)控的基因，該基因?qū)﹂L(zhǎng)期突觸可塑性至關(guān)重要。通過(guò)對(duì)表觀遺傳變化的全基因組分析，也可以鑒定在腦細(xì)胞分化、成熟和可塑性中重要的特異性DNA非編碼調(diào)控序列�；蚪M增強(qiáng)子元件是與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，并與基因啟動(dòng)子協(xié)同工作以增加轉(zhuǎn)錄活性的簡(jiǎn)短DNA調(diào)控序列。這種機(jī)制調(diào)控基因表達(dá)程序，對(duì)決定神經(jīng)元的命運(yùn)和功能至關(guān)重要，并與許多大腦疾病狀態(tài)有關(guān)。神經(jīng)元在增強(qiáng)子區(qū)富集，這些增強(qiáng)子進(jìn)行雙向轉(zhuǎn)錄以產(chǎn)生非編碼增強(qiáng)子RNA（eRNAs），并潛在動(dòng)態(tài)基因表達(dá)模式和細(xì)胞類型特異性。
表觀遺傳修飾對(duì)環(huán)境因素的動(dòng)態(tài)調(diào)控
DNA甲基化是一種穩(wěn)定的表觀遺傳修飾；然而它可以響應(yīng)飲食、應(yīng)激、毒素和早期生活經(jīng)歷等環(huán)境因素而發(fā)生動(dòng)態(tài)變化。研究已經(jīng)表明，懷孕期間的母體飲食可以導(dǎo)致后代的DNA甲基化模式發(fā)生變化，影響長(zhǎng)期健康結(jié)果。
組蛋白修飾也可以響應(yīng)環(huán)境因素而動(dòng)態(tài)調(diào)控，這種現(xiàn)象稱為表觀遺傳可塑性。這一過(guò)程允許基因組適應(yīng)不斷變化的條件，并強(qiáng)調(diào)了基因與環(huán)境之間的相互作用。積極的環(huán)境因素，如認(rèn)知刺激和體力活動(dòng)，可以促進(jìn)與突觸可塑性和學(xué)習(xí)相關(guān)的組蛋白修飾。在嚙齒類動(dòng)物的研究中顯示，環(huán)境豐富可以導(dǎo)致組蛋白乙酰化增加和認(rèn)知功能改善。另一方面，暴露于藥物和環(huán)境毒素也會(huì)影響組蛋白乙�；�。長(zhǎng)期暴露于可卡因等成癮物質(zhì)，可導(dǎo)致與獎(jiǎng)賞相關(guān)的大腦區(qū)域的組蛋白乙�；Ｊ桨l(fā)生變化，促成成癮行為。組蛋白甲基化也可以通過(guò)包括身體和心理應(yīng)激在內(nèi)的應(yīng)激因素動(dòng)態(tài)調(diào)控。應(yīng)激誘導(dǎo)的組蛋白甲基化變化可以影響大腦幾個(gè)區(qū)域的基因表達(dá)模式，而慢性應(yīng)激可以導(dǎo)致與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)基因的組蛋白甲基化發(fā)生變化，促成情緒障礙的發(fā)展。
衰老大腦的表觀遺傳修飾
衰老的生理功能下降在大腦中尤為明顯，大腦主要由不能更新的有絲分裂后神經(jīng)元組成，因此容易受到導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病和/或神經(jīng)元死亡的變化影響。衰老大腦的標(biāo)志性結(jié)構(gòu)變化之一是大腦體積的減少（萎縮），特別是在與記憶和高級(jí)認(rèn)知功能相關(guān)的區(qū)域，如海馬體和前額葉皮層，這些區(qū)域?qū)貞浐蛨?zhí)行功能至關(guān)重要。在特定區(qū)域，生理衰老的大腦經(jīng)歷了與突觸和線粒體功能相關(guān)基因的某種程度的下調(diào)、神經(jīng)元丟失和小膠質(zhì)細(xì)胞功能受損，這些都可能導(dǎo)致老年人觀察到的認(rèn)知缺陷。更具體地說(shuō)，在Bdnf基因上發(fā)生了一系列表觀遺傳修飾，導(dǎo)致老年小鼠海馬體中BDNF mRNA水平降低。此外，NAD/NADH比率變化影響了老年神經(jīng)元中NAD依賴性HDAC的功能。由于細(xì)胞中NAD水平下降，去乙�；福╯irtuins）活性隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸下降。
SIRT1可以調(diào)控老年個(gè)體的軸突發(fā)育、與認(rèn)知功能相關(guān)的突觸過(guò)程和突觸可塑性。老年神經(jīng)元中SIRT1功能的降低可能阻礙老年人的認(rèn)知能力。缺失Sirt1的海馬CA1神經(jīng)元表現(xiàn)出突觸體素水平降低、LTP差和樹(shù)突密度減少。Sirt1缺失動(dòng)物表現(xiàn)出CREB水平降低，導(dǎo)致CREB與BDNF結(jié)合受損，并可能導(dǎo)致大腦中BDNF水平降低。SIRT1影響神經(jīng)元之間連接的產(chǎn)生及其變化以調(diào)控記憶形成過(guò)程的能力。大腦衰老的另一個(gè)顯著特征是樹(shù)突棘改變其結(jié)構(gòu)的能力。與年齡相關(guān)的棘數(shù)量和成熟度減少、以及突觸傳遞變化，可能是影響老年大腦的異常神經(jīng)可塑性的直接結(jié)果。
此外，白質(zhì)的年齡相關(guān)變化，包括脫髓鞘和白質(zhì)束完整性的降低，可能導(dǎo)致信息處理速度變慢和認(rèn)知能力下降。
功能變化包括認(rèn)知能力下降、處理速度降低、工作記憶負(fù)責(zé)暫時(shí)保持和操作信息，情景記憶包括回憶特定事件和細(xì)節(jié)的能力，注意力變化包括過(guò)濾不相關(guān)信息的能力降低，這可能影響任務(wù)表現(xiàn)。其他功能變化干擾了神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，特別是多巴胺和乙酰膽堿水平的下降，以及大腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的功能連接模式，從而改變信息處理和整合。
衰老對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病有明顯的影響，是阿爾茨海默�。ˋD）和帕金森病（PD）等神經(jīng)退行性疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。最近的研究表明，表觀遺傳變化，特別是組蛋白修飾和DNA修飾，在衰老過(guò)程和年齡相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。衰老還增加了由于血管變化而引起的中風(fēng)和腦血管疾病的易感性，包括腦血流量減少和小血管疾病發(fā)生。表觀遺傳修飾可以通過(guò)幾種方式促成與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降。表觀遺傳標(biāo)記對(duì)與神經(jīng)可塑性和突觸功能相關(guān)基因表達(dá)的影響在老年時(shí)有效，從廣義上講是導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)和功能受損。例如，與AD相關(guān)的組蛋白乙�；虳NA甲基化變化可能是潛在的診斷和治療靶點(diǎn)。同樣，在AD中觀察到H3K27cr調(diào)控淀粉樣β的外泌機(jī)制，H4K12la在5XFAD小鼠的斑塊中被特異性激活。衰老大腦中的表觀遺傳修飾也可以作為預(yù)測(cè)與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降和患神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物�；贒NA甲基化模式估計(jì)生物年齡的表觀遺傳時(shí)鐘在這方面顯示出前景。表觀遺傳時(shí)鐘實(shí)際上揭示了大腦組織的表觀遺傳年齡可能與日歷年齡（實(shí)際年齡）不同，并且至少大腦的某些區(qū)域可能會(huì)加速衰老。最近從不同年齡小鼠的側(cè)腦室下區(qū)的神經(jīng)發(fā)生區(qū)域獲得單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，并使用基于單細(xì)胞的回歸模型計(jì)算了日歷和生物年齡（從腦干干細(xì)胞增殖能力計(jì)算），得出結(jié)論，這些衰老時(shí)鐘可以應(yīng)用于多組小鼠、不同的大腦區(qū)域和其他動(dòng)物物種。此外，異時(shí)性共生（不同年齡小鼠的血液配對(duì)）和運(yùn)動(dòng)被發(fā)現(xiàn)可以抵消神經(jīng)發(fā)生區(qū)域的轉(zhuǎn)錄組衰老，盡管通過(guò)不同的機(jī)制表明這些時(shí)鐘可以用來(lái)檢測(cè)轉(zhuǎn)錄組的再生。因此，表觀遺傳時(shí)鐘與壽命和與年齡相關(guān)的健康結(jié)果相關(guān)，該領(lǐng)域的進(jìn)一步研究可能為理解健康衰老背后的機(jī)制提供見(jiàn)解。
表觀遺傳修飾的一個(gè)重要特征是可逆，使其成為治療的有吸引力的靶點(diǎn)。因此，開(kāi)發(fā)能夠修飾表觀遺傳標(biāo)記的藥物或干預(yù)措施可能為減緩衰老過(guò)程或減輕與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病提供途徑。此外，衰老大腦中的表觀遺傳變化受到飲食、體力活動(dòng)和應(yīng)激等環(huán)境因素的影響，因此了解這些因素如何影響表觀遺傳修飾可以為促進(jìn)健康大腦衰老的生活方式干預(yù)提供信息。
氧化應(yīng)激、慢性炎癥、染色質(zhì)重塑變化、組蛋白調(diào)節(jié)酶失調(diào)、衰老細(xì)胞和端�？s短是可能導(dǎo)致衰老大腦中組蛋白表觀遺傳變化的幾個(gè)因素。
氧化應(yīng)激對(duì)衰老大腦表觀遺傳變化的作用
氧化應(yīng)激是衰老過(guò)程中的一個(gè)重要因素，也是衰老的標(biāo)志。在其多種結(jié)果中，氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致不同類型的表觀遺傳變化，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA譜，這些變化可以影響基因表達(dá)并導(dǎo)致與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。總體而言，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的DNA損傷可能損害維持表觀遺傳標(biāo)記的酶，導(dǎo)致其失調(diào)。DNA損傷可以觸發(fā)組蛋白修飾變化，包括與DNA修復(fù)過(guò)程相關(guān)的組蛋白H3K9乙酰化的增加。氧化應(yīng)激的作用包括CpG位點(diǎn)的異常甲基化，導(dǎo)致DNA低甲基化或高甲基化。又可能反過(guò)來(lái)影響神經(jīng)保護(hù)、突觸可塑性和炎癥相關(guān)基因的表達(dá)。氧化應(yīng)激也可以破壞組蛋白修飾的平衡，例如，氧化應(yīng)激水平的增加可能會(huì)減少乙酰化并促進(jìn)去乙�；�，導(dǎo)致神經(jīng)保護(hù)基因的轉(zhuǎn)錄抑制。氧化應(yīng)激同樣可以影響包括miRNAs和lncRNAs在內(nèi)的非編碼RNA表達(dá)。這些非編碼RNA可以調(diào)節(jié)與神經(jīng)退行性過(guò)程相關(guān)基因的表達(dá)。
炎癥對(duì)衰老大腦表觀遺傳變化的作用
炎癥是與衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的核心特征，并且越來(lái)越被認(rèn)為是衰老大腦中表觀遺傳變化的貢獻(xiàn)者。包括DNA甲基化和組蛋白乙酰化在內(nèi)的表觀遺傳修飾可以調(diào)控促炎基因的表達(dá)，并觸發(fā)炎癥通路持續(xù)激活的惡性循環(huán)。
DNA甲基化模式變化可能影響免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥相關(guān)基因的調(diào)控。由如腫瘤壞死因子α（TNFα）等促炎細(xì)胞因子維持的慢性炎癥可以導(dǎo)致促進(jìn)與炎癥反應(yīng)相關(guān)基因表達(dá)變化的組蛋白修飾。因此，炎癥可以增加促炎基因啟動(dòng)子的組蛋白乙�；�，持續(xù)激活炎癥通路。炎癥過(guò)程還可以改變miRNA表達(dá)，這些miRNA靶向參與神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性的基因。
衰老大腦中炎癥的另一個(gè)來(lái)源是衰老細(xì)胞。細(xì)胞經(jīng)歷了一個(gè)稱為細(xì)胞衰老的過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中，它們?cè)陧憫?yīng)應(yīng)激導(dǎo)致其正常表型變化，并進(jìn)入長(zhǎng)期的細(xì)胞周期停滯狀態(tài)，伴隨著特有的分泌表型，稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP），其中包括促炎細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、基質(zhì)重塑酶和miRNAs的分泌。此外，衰老細(xì)胞表現(xiàn)出形態(tài)變化和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、凋亡傾向降低、自噬受損、脂滴積累和衰老相關(guān)半乳糖苷酶（SA-gal）活性增加。SASP組分可以影響鄰近細(xì)胞的表觀遺傳變化，如DNA甲基化、染色質(zhì)重塑和組蛋白翻譯后修飾，并且靶向和消除衰老細(xì)胞的衰老藥物有潛力減少炎癥和氧化應(yīng)激。
線粒體功能障礙對(duì)衰老大腦表觀遺傳變化的作用
線粒體功能障礙，包括線粒體應(yīng)激、氧化損傷增加和ATP產(chǎn)生降低，可以導(dǎo)致DNA甲基化模式變化。這些變化可能影響能量代謝、氧化應(yīng)激響應(yīng)和神經(jīng)元生存相關(guān)基因的調(diào)控。線粒體功能障礙還可以導(dǎo)致包括miRNAs和lncRNAs在內(nèi)的非編碼RNA表達(dá)變化。非編碼RNA失調(diào)可以靶向參與線粒體生物合成、氧化應(yīng)激響應(yīng)和神經(jīng)元維持的基因。表觀遺傳修飾調(diào)控線粒體基因表達(dá)，這些修飾可以影響線粒體能量產(chǎn)生的效率和氧化應(yīng)激響應(yīng)。線粒體功能障礙可以導(dǎo)致線粒體衍生信號(hào)的釋放，如活性氧（ROS）和線粒體DNA片段。這些信號(hào)可以影響鄰近細(xì)胞（包括神經(jīng)元）的表觀遺傳變化，導(dǎo)致基因表達(dá)模式變化。
導(dǎo)致衰老大腦表觀遺傳變化的其他因素
與年齡相關(guān)的染色質(zhì)重塑復(fù)合體的變化可以影響組蛋白修飾。例如，ATP依賴性染色質(zhì)重塑復(fù)合體活性降低可以導(dǎo)致組蛋白乙酰化和甲基化模式變化。同樣，與年齡相關(guān)的負(fù)責(zé)添加（writers）或去除（erasers）組蛋白修飾的酶失調(diào)可能導(dǎo)致組蛋白標(biāo)記失衡。例如，HATs或組蛋白去乙�；福℉DACs）活性改變可以影響組蛋白乙�；�。靶向如DNMTs和HDACs等表觀遺傳酶的小分子正在被研究，作為逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的表觀遺傳變化和恢復(fù)年輕基因表達(dá)模式的潛在干預(yù)措施。細(xì)胞衰老可能誘導(dǎo)表觀遺傳變化，如DNA甲基化變化、與組蛋白相關(guān)的表觀遺傳機(jī)制、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA表達(dá)。衰老相關(guān)的表觀遺傳變化與調(diào)控衰老的網(wǎng)絡(luò)互作，導(dǎo)致細(xì)胞衰老的不同表型。端粒縮短是衰老的特征，也可以觸發(fā)端粒區(qū)域的染色質(zhì)變化和組蛋白修飾變化，這些變化可以影響端粒附近的基因表達(dá)。這是因?yàn)槎肆：蛠喍肆�，即染色體特異性DNA和端粒之間的過(guò)渡區(qū)域，也具有高度集中在組成型異染色質(zhì)區(qū)域（如pericentric異染色質(zhì)）的組蛋白和DNA修飾。端粒縮短至臨界低長(zhǎng)度會(huì)導(dǎo)致哺乳動(dòng)物端粒和亞端粒的表觀遺傳異常。這些異常的特征是組蛋白和DNA甲基化水平降低，以及組蛋白乙�；缴�。如以極短的端粒為標(biāo)志的早衰綜合征等與年齡相關(guān)的疾病，這可能影響端粒和亞端粒的表觀遺傳條件。
組蛋白修飾和大腦衰老
近期研究揭示了與大腦衰老相關(guān)的特定組蛋白修飾（表3）。研究表明，組蛋白乙�；较陆�，特別是與記憶和突觸可塑性相關(guān)基因，與老年人認(rèn)知能力下降相關(guān)。在老年個(gè)體的大腦中觀察到組蛋白甲基化模式的年齡相關(guān)變化，特定基因甲基化變化與神經(jīng)退行性疾病和認(rèn)知衰退有關(guān)。在老年小鼠大腦中，組蛋白H2AXγ磷酸化與caspase依賴的細(xì)胞死亡和有缺陷的細(xì)胞周期重入有關(guān)。開(kāi)發(fā)能夠選擇性靶向特定組蛋白修飾（如H3K4me3或H3K27me3）的小分子，可能允許對(duì)與認(rèn)知功能和神經(jīng)保護(hù)相關(guān)的基因表達(dá)進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控。值得一提的是，大多數(shù)研究檢測(cè)的是整個(gè)大腦組織，可能掩蓋了特定細(xì)胞類型的表觀遺傳變化。在細(xì)胞水平上研究組蛋白修飾，特別是在特定的神經(jīng)元亞型中，可以進(jìn)一步了解它們?cè)诖竽X衰老中的作用。此外，當(dāng)前研究的許多焦點(diǎn)集中在啟動(dòng)子區(qū)域，但理解組蛋白修飾在增強(qiáng)子、非編碼RNA以及其他非編碼區(qū)域的作用對(duì)于全面了解大腦衰老中的表觀遺傳調(diào)控至關(guān)重要。
組蛋白修飾失調(diào)與阿爾茨海默�。ˋD）和帕金森病（PD）等神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，這些疾病通常表現(xiàn)出典型的老年發(fā)病。然而，組蛋白修飾在疾病發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展中的確切作用尚未完全理解。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的大腦中組蛋白修飾發(fā)生了變化。這些變化包括組蛋白乙酰化水平全面降低和組蛋白甲基化模式變化。AD中與記憶和突觸功能相關(guān)基因的組蛋白乙酰化減少與認(rèn)知衰退有關(guān)，而異常的組蛋白乙�；图谆Ｊ脚c疾病進(jìn)展相關(guān)。表觀遺傳藥物，如組蛋白脫乙�；敢种苿℉DACIs），在臨床前研究中顯示出希望，因?yàn)樗鼈兡軌蚰孓D(zhuǎn)認(rèn)知缺陷并降低AD動(dòng)物模型中的淀粉樣β水平。因此，使用HDACIs恢復(fù)組蛋白乙�；绞菧p輕AD認(rèn)知缺陷的潛在治療方法。異常的組蛋白甲基化模式與tau病理學(xué)有關(guān)，這是AD的標(biāo)志之一。在特定的tau基因啟動(dòng)子上發(fā)現(xiàn)了組蛋白甲基化標(biāo)記，這些標(biāo)記影響tau蛋白表達(dá)。因此，靶向tau調(diào)控中的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMTs）可能代表了另一種減少tau病理的潛在治療策略。
越來(lái)越多的證據(jù)表明，表觀遺傳失調(diào)，包括組蛋白修飾，也促進(jìn)PD的發(fā)病機(jī)制。這些變化可以影響大腦中的基因表達(dá)模式，影響多巴胺能神經(jīng)元的功能和存活。在動(dòng)物模型和PD患者的死后大腦中觀察到組蛋白乙�；Ｊ阶兓�。這些變化可以影響神經(jīng)炎癥和線粒體功能障礙相關(guān)基因表達(dá)，從而導(dǎo)致PD。Sirtuin 1（SIRT1）是一種組蛋白去乙�；福谡{(diào)控衰老相關(guān)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。SIRT1可以通過(guò)如白藜蘆醇等化合物激活，這可能促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)和認(rèn)知功能。與AD一樣，靶向HDACs以調(diào)節(jié)組蛋白乙�；秸谧鳛镻D的潛在治療方法進(jìn)行探索。異常的組蛋白甲基化模式與PD的標(biāo)志——α-突觸核蛋白聚集有關(guān)，因?yàn)樗鼈冇绊懪cα-突觸核蛋白代謝和蛋白質(zhì)清除相關(guān)基因表達(dá)。表觀遺傳調(diào)節(jié)劑，如HDACIs和HMT抑制劑，在PD的臨床前模型中顯示出希望。這些化合物可以減輕神經(jīng)炎癥，增強(qiáng)蛋白質(zhì)清除機(jī)制，并保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。據(jù)報(bào)道，如vorinostat和valproic acid等HDACIs可以增加組蛋白乙酰化，促進(jìn)與突觸可塑性和記憶形成相關(guān)的基因表達(dá)。
表觀遺傳時(shí)鐘與衰老的相關(guān)性
表觀遺傳時(shí)鐘在衰老研究領(lǐng)域受到了極大的關(guān)注，因?yàn)樗鼈兡軌蚓_預(yù)測(cè)個(gè)體的生物學(xué)年齡，可能與其實(shí)際年齡不同。基于DNA甲基化時(shí)鐘，如Horvath和Hannum時(shí)鐘，使用特定CpG位點(diǎn)上的DNA甲基化模式來(lái)估計(jì)生物學(xué)年齡。這些時(shí)鐘已在各種組織和人群中得到驗(yàn)證。表觀遺傳時(shí)鐘已與健康結(jié)果相關(guān)聯(lián)，包括與年齡相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如心血管疾病和癌癥，以及總體死亡率。表觀遺傳時(shí)鐘還可以檢測(cè)“年齡加速”，表明個(gè)體的衰老速度是否比基于其實(shí)際年齡預(yù)期的快或慢。表觀遺傳時(shí)鐘可以作為評(píng)估抗衰老干預(yù)措施有效性的有價(jià)值工具。它們可以用來(lái)監(jiān)測(cè)生活方式改變或醫(yī)學(xué)治療對(duì)生物學(xué)年齡變化的影響，因?yàn)轱嬍澈瓦\(yùn)動(dòng)等因素可以影響年齡加速。盡管它們具有潛力，但圍繞表觀遺傳時(shí)鐘的使用存在挑戰(zhàn)和爭(zhēng)議，包括其生物學(xué)解釋和準(zhǔn)確性。正在進(jìn)行的研究旨在完善這些時(shí)鐘并增強(qiáng)其預(yù)測(cè)能力。
結(jié)論
大腦表觀遺傳譜在調(diào)控從發(fā)育到衰老的大腦結(jié)構(gòu)和功能方面正成為一個(gè)非常重要的因素。盡管在正常和病理?xiàng)l件下理解大腦中主要表觀遺傳修飾的作用方面取得了很大進(jìn)展，但大多數(shù)分子變化是使用生化和免疫化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)的，這些方法并不不能總將這些變化與特定的大腦區(qū)域和/或細(xì)胞類型聯(lián)系起來(lái)。這將是未來(lái)研究的主要挑戰(zhàn)，旨在進(jìn)一步推進(jìn)這些結(jié)果向臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。
參考文獻(xiàn)：
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表觀遺傳修飾類型
表觀遺傳修飾主要有三組（圖1）：DNA甲基化（DNA methylation）、組蛋白修飾（Histone modification）、非編碼RNA修飾（Non-coding RNA，ncRNA）。
圖1：哺乳動(dòng)物細(xì)胞中表觀遺傳修飾的三組主要示意圖：DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA。
（1）DNA甲基化
大腦表現(xiàn)出顯著的DNA甲基化濃度，但5-甲基胞嘧啶（5mC）僅占哺乳動(dòng)物基因組中總核酸的約1%，通常表明CpG位點(diǎn)相對(duì)缺乏。除了CpG島之外，在全基因組CpG位點(diǎn)均表現(xiàn)出顯著的甲基化水平。且在小鼠和人類胚胎干細(xì)胞中均觀察到非CpG甲基化。然而這種甲基化在成熟組織中并不存在。
表1. 在神經(jīng)組織中作用于DNA甲基化的蛋白質(zhì)
(2）組蛋白表觀遺傳修飾
組蛋白是細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)，在將DNA包裝和組織成稱為染色質(zhì)的個(gè)緊湊結(jié)構(gòu)中起著關(guān)鍵作用。組蛋白表觀遺傳修飾涉及這些蛋白質(zhì)的化學(xué)變化，可能對(duì)基因表達(dá)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，從而對(duì)各種細(xì)胞過(guò)程有重要作用。這些組蛋白修飾對(duì)于調(diào)控基因活性至關(guān)重要，對(duì)發(fā)育、健康和疾病有著深遠(yuǎn)的影響。
已經(jīng)廣泛研究了幾種關(guān)鍵的組蛋白修飾，包括乙�；�、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化、乳酸化、巴豆�；脱逅鼗ū�2和圖1、圖2）。
表2：組蛋白修飾及其生物學(xué)作用。
氨基酸殘基用一個(gè)字母表示�？s寫：Ac=乙�；�；Cr=巴豆�；�；La=乳�；�；Me=甲基化；P=磷酸化；Ser=血清酰化；Su=蘇基化；Ub=泛素化。（3）ncRNA
非編碼RNA（ncRNA）可分為兩大類：管家ncRNA（housekeeping）和調(diào)控ncRNA（regulatory）。具有調(diào)控功能的RNA分子根據(jù)其大小大致分為兩大類：短鏈非編碼RNA，包括小干擾RNA（siRNA）、miRNA和PIWI互作RNA（piRNA），以及長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）。siRNAs長(zhǎng)度為19-24 bp，源自雙鏈DNA，可沉默基因轉(zhuǎn)錄。miRNA也具有相同的功能，長(zhǎng)度為19-24 bp，源自包含發(fā)夾結(jié)構(gòu)的初級(jí)轉(zhuǎn)錄本（pri-miRNA）。miRNAs與神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）分化、凋亡以及某些神經(jīng)退行性疾病的調(diào)控有關(guān)。piRNA長(zhǎng)度為26-31 bp，源自長(zhǎng)鏈前體，并通過(guò)轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后機(jī)制抑制轉(zhuǎn)座子。lncRNA長(zhǎng)度超過(guò)200bp，源自多種來(lái)源，并通過(guò)包括表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后、翻譯以及蛋白質(zhì)定位機(jī)制在內(nèi)的多種方式調(diào)控基因表達(dá)。lncRNA與神經(jīng)元對(duì)BDNF刺激的早期響應(yīng)有關(guān)。
發(fā)育中和成熟大腦的表觀遺傳調(diào)控
表觀遺傳修飾是大腦發(fā)育和功能復(fù)雜過(guò)程中的核心參與者。遺傳學(xué)與表觀遺傳學(xué)的動(dòng)態(tài)互作塑造了大腦的復(fù)雜性及其適應(yīng)不斷變化環(huán)境的能力。廣義上講，表觀遺傳和表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化，即影響mRNA功能的RNA編輯，可以調(diào)控神經(jīng)元譜系、分化和連接，對(duì)突觸結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生明顯影響。此外，這兩種變化都與幾種神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)。且表觀遺傳過(guò)程的失調(diào)與自閉癥譜系障礙（ASD）和智力障礙有關(guān)，進(jìn)一步突出了表觀遺傳學(xué)在大腦發(fā)育和成熟中的重要性。
在發(fā)育中的哺乳動(dòng)物皮層中，放射狀神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（RGCs）作為原代神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs），在復(fù)雜的發(fā)育程序后以驚人的時(shí)空精度產(chǎn)生各種神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。調(diào)控RGCs的時(shí)間能力是大腦皮層高度保守和可預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵機(jī)制。值得注意的是，RGCs的基因表達(dá)模式在很大程度上受到包括DNA甲基化、組蛋白修飾（如H3K4me3和H3K27me3）以及3D染色質(zhì)結(jié)構(gòu)在內(nèi)的幾種表觀遺傳調(diào)控的影響。表觀轉(zhuǎn)錄組學(xué)變化，如m6A-eRNA甲基化和m5C RNA甲基化，也調(diào)控細(xì)胞類型特異性轉(zhuǎn)錄本的功能和轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而調(diào)控RGCs的時(shí)間預(yù)模式。DNA甲基化模式在NSC增殖和分化中具有公認(rèn)的作用，并有助于建立和維持神經(jīng)元的特定身份，促進(jìn)大腦中神經(jīng)元亞型的多樣性。已經(jīng)證明在從胎兒到年輕成人發(fā)育的過(guò)渡過(guò)程中，甲基化組發(fā)生了顯著的重排，這與突觸形成過(guò)程密切相關(guān)。在這個(gè)時(shí)間階段，神經(jīng)元中特別積累了高度保守的非CG甲基化（mCH），但膠質(zhì)細(xì)胞沒(méi)有表現(xiàn)出類似的模式。因此，mCH成為了人類神經(jīng)基因組中的主要甲基化形式。其他研究提供了5-羥甲基胞嘧啶（hmC）在單堿基水平上的全面和高分辨率圖譜。這些圖譜揭示了hmC存在于胎兒大腦細(xì)胞的基因組中，特別標(biāo)記了被認(rèn)為與調(diào)控過(guò)程有關(guān)的位點(diǎn)。越來(lái)越多的證據(jù)也表明，DNMTs和/或MBPs攜帶的DNA胞嘧啶和羥基胞嘧啶甲基化在神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元分化、突觸發(fā)生、學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮關(guān)鍵作用（表2）。最近的研究表明，DNA甲基化在發(fā)育和修復(fù)期間調(diào)控少突膠質(zhì)細(xì)胞和Schwann細(xì)胞的分化。值得注意的是，經(jīng)驗(yàn)依賴性DNA甲基化可以改變基因表達(dá)，并有助于大腦適應(yīng)環(huán)境挑戰(zhàn)。另一方面，神經(jīng)退行性疾病中異常DNA甲基化的機(jī)制仍然不清楚。在一項(xiàng)研究中，DNA甲基化修飾可能恢復(fù)年輕的基因表達(dá)模式，因?yàn)榘邢蜻@種表觀遺傳修飾的藥物，如5-azacytidine和decitabine，可以逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性變。然而后來(lái)的一項(xiàng)研究報(bào)告了相反的效果，因?yàn)樵诎l(fā)育期間暴露于5-azacytidine一天會(huì)導(dǎo)致新生小鼠的神經(jīng)退行性變化，并導(dǎo)致成年動(dòng)物的神經(jīng)行為障礙。最近對(duì)這些和其他表觀遺傳藥物治療大腦病理的治療潛力進(jìn)行了綜述。
組蛋白甲基化和乙酰化介導(dǎo)NSCs分化為各種神經(jīng)細(xì)胞類型，包括神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。乙�；饕c特定基因的表達(dá)相關(guān)，具有可逆和動(dòng)態(tài)性，而組蛋白甲基化的特征在于其穩(wěn)定性和潛在參與特定基因組區(qū)域的長(zhǎng)期維持。組蛋白甲基化對(duì)調(diào)控神經(jīng)發(fā)育過(guò)程、突觸可塑性和長(zhǎng)期記憶的形成至關(guān)重要。尤其賴氨酸甲基化是表觀遺傳的直接貢獻(xiàn)者，研究發(fā)現(xiàn)H3K4me促進(jìn)轉(zhuǎn)錄激活，而H3K9me與轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)（表1）。與突觸可塑性相關(guān)基因上的組蛋白乙�；�，在記憶形成和神經(jīng)元增強(qiáng)或減弱連接的能力中發(fā)揮關(guān)鍵作用。先前的研究表明，與未經(jīng)訓(xùn)練的對(duì)照組相比，訓(xùn)練后海馬內(nèi)的組蛋白乙�；缴撸谄渌竽X區(qū)域（如皮層）觀察到組蛋白乙�；浇档汀Ｙ嚢彼崛ヒ阴；福↘DAC）抑制劑，如曲古菌素A（TSA）和丁酸鈉（NaB），已被證明可以增強(qiáng)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）。此外，通過(guò)全身注射給予NaB可以增強(qiáng)體內(nèi)記憶。在訓(xùn)練后立即進(jìn)行海馬內(nèi)注射TSA，可以改善長(zhǎng)期記憶，而不影響短期記憶。這一發(fā)現(xiàn)表明，組蛋白乙�；谟洃涭柟讨邪l(fā)揮關(guān)鍵作用。研究還表明，NaB給藥可以促進(jìn)對(duì)輕度刺激的長(zhǎng)期記憶的鞏固，并延長(zhǎng)長(zhǎng)期記憶的持續(xù)時(shí)間。因此，可以推斷組蛋白乙�；陂L(zhǎng)期記憶形成過(guò)程中起著重要作用。值得注意的是，與長(zhǎng)期記憶和突觸可塑性建立相關(guān)的組蛋白乙�；赡馨l(fā)生在四個(gè)核心組蛋白中的許多賴氨酸殘基上。與阿爾茨海默�。ˋD）相關(guān)的組蛋白乙�；兓赡茏鳛闈撛诘脑\斷和治療靶點(diǎn)。
組蛋白磷酸化與突觸可塑性和學(xué)習(xí)相關(guān)，有助于調(diào)控神經(jīng)元活性即時(shí)早期基因的響應(yīng)，這對(duì)記憶鞏固至關(guān)重要。組蛋白H2B泛素化招募H3K4me3，參與調(diào)控幾個(gè)與神經(jīng)發(fā)育和突觸可塑性相關(guān)的基因。組蛋白SUMO化通過(guò)調(diào)控N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體和L型和N型電壓門控鈣通道（voltage-gated calcium channels），有助于參與神經(jīng)分化和突觸可塑性相關(guān)基因的表觀遺傳調(diào)控。巴豆酰化是另一種在NSCs中已證明的表觀遺傳修飾。這種表觀遺傳標(biāo)記參與NSC自我更新和分化（通過(guò)保護(hù)多能性因子），以及端粒保護(hù)。
包括miRNAs在內(nèi)的ncRNAs調(diào)控突觸中的基因表達(dá)，影響突觸可塑性和學(xué)習(xí)過(guò)程。cAMP響應(yīng)元件結(jié)合蛋白2（CREB2）是其中一個(gè)受調(diào)控的基因，該基因?qū)﹂L(zhǎng)期突觸可塑性至關(guān)重要。通過(guò)對(duì)表觀遺傳變化的全基因組分析，也可以鑒定在腦細(xì)胞分化、成熟和可塑性中重要的特異性DNA非編碼調(diào)控序列�；蚪M增強(qiáng)子元件是與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，并與基因啟動(dòng)子協(xié)同工作以增加轉(zhuǎn)錄活性的簡(jiǎn)短DNA調(diào)控序列。這種機(jī)制調(diào)控基因表達(dá)程序，對(duì)決定神經(jīng)元的命運(yùn)和功能至關(guān)重要，并與許多大腦疾病狀態(tài)有關(guān)。神經(jīng)元在增強(qiáng)子區(qū)富集，這些增強(qiáng)子進(jìn)行雙向轉(zhuǎn)錄以產(chǎn)生非編碼增強(qiáng)子RNA（eRNAs），并潛在動(dòng)態(tài)基因表達(dá)模式和細(xì)胞類型特異性。
表觀遺傳修飾對(duì)環(huán)境因素的動(dòng)態(tài)調(diào)控
DNA甲基化是一種穩(wěn)定的表觀遺傳修飾；然而它可以響應(yīng)飲食、應(yīng)激、毒素和早期生活經(jīng)歷等環(huán)境因素而發(fā)生動(dòng)態(tài)變化。研究已經(jīng)表明，懷孕期間的母體飲食可以導(dǎo)致后代的DNA甲基化模式發(fā)生變化，影響長(zhǎng)期健康結(jié)果。
組蛋白修飾也可以響應(yīng)環(huán)境因素而動(dòng)態(tài)調(diào)控，這種現(xiàn)象稱為表觀遺傳可塑性。這一過(guò)程允許基因組適應(yīng)不斷變化的條件，并強(qiáng)調(diào)了基因與環(huán)境之間的相互作用。積極的環(huán)境因素，如認(rèn)知刺激和體力活動(dòng)，可以促進(jìn)與突觸可塑性和學(xué)習(xí)相關(guān)的組蛋白修飾。在嚙齒類動(dòng)物的研究中顯示，環(huán)境豐富可以導(dǎo)致組蛋白乙酰化增加和認(rèn)知功能改善。另一方面，暴露于藥物和環(huán)境毒素也會(huì)影響組蛋白乙�；�。長(zhǎng)期暴露于可卡因等成癮物質(zhì)，可導(dǎo)致與獎(jiǎng)賞相關(guān)的大腦區(qū)域的組蛋白乙�；Ｊ桨l(fā)生變化，促成成癮行為。組蛋白甲基化也可以通過(guò)包括身體和心理應(yīng)激在內(nèi)的應(yīng)激因素動(dòng)態(tài)調(diào)控。應(yīng)激誘導(dǎo)的組蛋白甲基化變化可以影響大腦幾個(gè)區(qū)域的基因表達(dá)模式，而慢性應(yīng)激可以導(dǎo)致與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)基因的組蛋白甲基化發(fā)生變化，促成情緒障礙的發(fā)展。
衰老大腦的表觀遺傳修飾
衰老的生理功能下降在大腦中尤為明顯，大腦主要由不能更新的有絲分裂后神經(jīng)元組成，因此容易受到導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病和/或神經(jīng)元死亡的變化影響。衰老大腦的標(biāo)志性結(jié)構(gòu)變化之一是大腦體積的減少（萎縮），特別是在與記憶和高級(jí)認(rèn)知功能相關(guān)的區(qū)域，如海馬體和前額葉皮層，這些區(qū)域?qū)貞浐蛨?zhí)行功能至關(guān)重要。在特定區(qū)域，生理衰老的大腦經(jīng)歷了與突觸和線粒體功能相關(guān)基因的某種程度的下調(diào)、神經(jīng)元丟失和小膠質(zhì)細(xì)胞功能受損，這些都可能導(dǎo)致老年人觀察到的認(rèn)知缺陷。更具體地說(shuō)，在Bdnf基因上發(fā)生了一系列表觀遺傳修飾，導(dǎo)致老年小鼠海馬體中BDNF mRNA水平降低。此外，NAD/NADH比率變化影響了老年神經(jīng)元中NAD依賴性HDAC的功能。由于細(xì)胞中NAD水平下降，去乙�；福╯irtuins）活性隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸下降。
SIRT1可以調(diào)控老年個(gè)體的軸突發(fā)育、與認(rèn)知功能相關(guān)的突觸過(guò)程和突觸可塑性。老年神經(jīng)元中SIRT1功能的降低可能阻礙老年人的認(rèn)知能力。缺失Sirt1的海馬CA1神經(jīng)元表現(xiàn)出突觸體素水平降低、LTP差和樹(shù)突密度減少。Sirt1缺失動(dòng)物表現(xiàn)出CREB水平降低，導(dǎo)致CREB與BDNF結(jié)合受損，并可能導(dǎo)致大腦中BDNF水平降低。SIRT1影響神經(jīng)元之間連接的產(chǎn)生及其變化以調(diào)控記憶形成過(guò)程的能力。大腦衰老的另一個(gè)顯著特征是樹(shù)突棘改變其結(jié)構(gòu)的能力。與年齡相關(guān)的棘數(shù)量和成熟度減少、以及突觸傳遞變化，可能是影響老年大腦的異常神經(jīng)可塑性的直接結(jié)果。
此外，白質(zhì)的年齡相關(guān)變化，包括脫髓鞘和白質(zhì)束完整性的降低，可能導(dǎo)致信息處理速度變慢和認(rèn)知能力下降。
功能變化包括認(rèn)知能力下降、處理速度降低、工作記憶負(fù)責(zé)暫時(shí)保持和操作信息，情景記憶包括回憶特定事件和細(xì)節(jié)的能力，注意力變化包括過(guò)濾不相關(guān)信息的能力降低，這可能影響任務(wù)表現(xiàn)。其他功能變化干擾了神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，特別是多巴胺和乙酰膽堿水平的下降，以及大腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的功能連接模式，從而改變信息處理和整合。
衰老對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病有明顯的影響，是阿爾茨海默�。ˋD）和帕金森病（PD）等神經(jīng)退行性疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。最近的研究表明，表觀遺傳變化，特別是組蛋白修飾和DNA修飾，在衰老過(guò)程和年齡相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。衰老還增加了由于血管變化而引起的中風(fēng)和腦血管疾病的易感性，包括腦血流量減少和小血管疾病發(fā)生。表觀遺傳修飾可以通過(guò)幾種方式促成與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降。表觀遺傳標(biāo)記對(duì)與神經(jīng)可塑性和突觸功能相關(guān)基因表達(dá)的影響在老年時(shí)有效，從廣義上講是導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)和功能受損。例如，與AD相關(guān)的組蛋白乙�；虳NA甲基化變化可能是潛在的診斷和治療靶點(diǎn)。同樣，在AD中觀察到H3K27cr調(diào)控淀粉樣β的外泌機(jī)制，H4K12la在5XFAD小鼠的斑塊中被特異性激活。衰老大腦中的表觀遺傳修飾也可以作為預(yù)測(cè)與年齡相關(guān)的認(rèn)知能力下降和患神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物�；贒NA甲基化模式估計(jì)生物年齡的表觀遺傳時(shí)鐘在這方面顯示出前景。表觀遺傳時(shí)鐘實(shí)際上揭示了大腦組織的表觀遺傳年齡可能與日歷年齡（實(shí)際年齡）不同，并且至少大腦的某些區(qū)域可能會(huì)加速衰老。最近從不同年齡小鼠的側(cè)腦室下區(qū)的神經(jīng)發(fā)生區(qū)域獲得單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，并使用基于單細(xì)胞的回歸模型計(jì)算了日歷和生物年齡（從腦干干細(xì)胞增殖能力計(jì)算），得出結(jié)論，這些衰老時(shí)鐘可以應(yīng)用于多組小鼠、不同的大腦區(qū)域和其他動(dòng)物物種。此外，異時(shí)性共生（不同年齡小鼠的血液配對(duì)）和運(yùn)動(dòng)被發(fā)現(xiàn)可以抵消神經(jīng)發(fā)生區(qū)域的轉(zhuǎn)錄組衰老，盡管通過(guò)不同的機(jī)制表明這些時(shí)鐘可以用來(lái)檢測(cè)轉(zhuǎn)錄組的再生。因此，表觀遺傳時(shí)鐘與壽命和與年齡相關(guān)的健康結(jié)果相關(guān)，該領(lǐng)域的進(jìn)一步研究可能為理解健康衰老背后的機(jī)制提供見(jiàn)解。
表觀遺傳修飾的一個(gè)重要特征是可逆，使其成為治療的有吸引力的靶點(diǎn)。因此，開(kāi)發(fā)能夠修飾表觀遺傳標(biāo)記的藥物或干預(yù)措施可能為減緩衰老過(guò)程或減輕與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病提供途徑。此外，衰老大腦中的表觀遺傳變化受到飲食、體力活動(dòng)和應(yīng)激等環(huán)境因素的影響，因此了解這些因素如何影響表觀遺傳修飾可以為促進(jìn)健康大腦衰老的生活方式干預(yù)提供信息。
氧化應(yīng)激、慢性炎癥、染色質(zhì)重塑變化、組蛋白調(diào)節(jié)酶失調(diào)、衰老細(xì)胞和端�？s短是可能導(dǎo)致衰老大腦中組蛋白表觀遺傳變化的幾個(gè)因素。
氧化應(yīng)激對(duì)衰老大腦表觀遺傳變化的作用
氧化應(yīng)激是衰老過(guò)程中的一個(gè)重要因素，也是衰老的標(biāo)志。在其多種結(jié)果中，氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致不同類型的表觀遺傳變化，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA譜，這些變化可以影響基因表達(dá)并導(dǎo)致與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病。總體而言，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的DNA損傷可能損害維持表觀遺傳標(biāo)記的酶，導(dǎo)致其失調(diào)。DNA損傷可以觸發(fā)組蛋白修飾變化，包括與DNA修復(fù)過(guò)程相關(guān)的組蛋白H3K9乙酰化的增加。氧化應(yīng)激的作用包括CpG位點(diǎn)的異常甲基化，導(dǎo)致DNA低甲基化或高甲基化。又可能反過(guò)來(lái)影響神經(jīng)保護(hù)、突觸可塑性和炎癥相關(guān)基因的表達(dá)。氧化應(yīng)激也可以破壞組蛋白修飾的平衡，例如，氧化應(yīng)激水平的增加可能會(huì)減少乙酰化并促進(jìn)去乙�；�，導(dǎo)致神經(jīng)保護(hù)基因的轉(zhuǎn)錄抑制。氧化應(yīng)激同樣可以影響包括miRNAs和lncRNAs在內(nèi)的非編碼RNA表達(dá)。這些非編碼RNA可以調(diào)節(jié)與神經(jīng)退行性過(guò)程相關(guān)基因的表達(dá)。
炎癥對(duì)衰老大腦表觀遺傳變化的作用
炎癥是與衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的核心特征，并且越來(lái)越被認(rèn)為是衰老大腦中表觀遺傳變化的貢獻(xiàn)者。包括DNA甲基化和組蛋白乙酰化在內(nèi)的表觀遺傳修飾可以調(diào)控促炎基因的表達(dá)，并觸發(fā)炎癥通路持續(xù)激活的惡性循環(huán)。
DNA甲基化模式變化可能影響免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥相關(guān)基因的調(diào)控。由如腫瘤壞死因子α（TNFα）等促炎細(xì)胞因子維持的慢性炎癥可以導(dǎo)致促進(jìn)與炎癥反應(yīng)相關(guān)基因表達(dá)變化的組蛋白修飾。因此，炎癥可以增加促炎基因啟動(dòng)子的組蛋白乙�；�，持續(xù)激活炎癥通路。炎癥過(guò)程還可以改變miRNA表達(dá)，這些miRNA靶向參與神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性的基因。
衰老大腦中炎癥的另一個(gè)來(lái)源是衰老細(xì)胞。細(xì)胞經(jīng)歷了一個(gè)稱為細(xì)胞衰老的過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中，它們?cè)陧憫?yīng)應(yīng)激導(dǎo)致其正常表型變化，并進(jìn)入長(zhǎng)期的細(xì)胞周期停滯狀態(tài)，伴隨著特有的分泌表型，稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP），其中包括促炎細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、基質(zhì)重塑酶和miRNAs的分泌。此外，衰老細(xì)胞表現(xiàn)出形態(tài)變化和蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)、凋亡傾向降低、自噬受損、脂滴積累和衰老相關(guān)半乳糖苷酶（SA-gal）活性增加。SASP組分可以影響鄰近細(xì)胞的表觀遺傳變化，如DNA甲基化、染色質(zhì)重塑和組蛋白翻譯后修飾，并且靶向和消除衰老細(xì)胞的衰老藥物有潛力減少炎癥和氧化應(yīng)激。
線粒體功能障礙對(duì)衰老大腦表觀遺傳變化的作用
線粒體功能障礙，包括線粒體應(yīng)激、氧化損傷增加和ATP產(chǎn)生降低，可以導(dǎo)致DNA甲基化模式變化。這些變化可能影響能量代謝、氧化應(yīng)激響應(yīng)和神經(jīng)元生存相關(guān)基因的調(diào)控。線粒體功能障礙還可以導(dǎo)致包括miRNAs和lncRNAs在內(nèi)的非編碼RNA表達(dá)變化。非編碼RNA失調(diào)可以靶向參與線粒體生物合成、氧化應(yīng)激響應(yīng)和神經(jīng)元維持的基因。表觀遺傳修飾調(diào)控線粒體基因表達(dá)，這些修飾可以影響線粒體能量產(chǎn)生的效率和氧化應(yīng)激響應(yīng)。線粒體功能障礙可以導(dǎo)致線粒體衍生信號(hào)的釋放，如活性氧（ROS）和線粒體DNA片段。這些信號(hào)可以影響鄰近細(xì)胞（包括神經(jīng)元）的表觀遺傳變化，導(dǎo)致基因表達(dá)模式變化。
導(dǎo)致衰老大腦表觀遺傳變化的其他因素
與年齡相關(guān)的染色質(zhì)重塑復(fù)合體的變化可以影響組蛋白修飾。例如，ATP依賴性染色質(zhì)重塑復(fù)合體活性降低可以導(dǎo)致組蛋白乙酰化和甲基化模式變化。同樣，與年齡相關(guān)的負(fù)責(zé)添加（writers）或去除（erasers）組蛋白修飾的酶失調(diào)可能導(dǎo)致組蛋白標(biāo)記失衡。例如，HATs或組蛋白去乙�；福℉DACs）活性改變可以影響組蛋白乙�；�。靶向如DNMTs和HDACs等表觀遺傳酶的小分子正在被研究，作為逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的表觀遺傳變化和恢復(fù)年輕基因表達(dá)模式的潛在干預(yù)措施。細(xì)胞衰老可能誘導(dǎo)表觀遺傳變化，如DNA甲基化變化、與組蛋白相關(guān)的表觀遺傳機(jī)制、染色質(zhì)重塑和非編碼RNA表達(dá)。衰老相關(guān)的表觀遺傳變化與調(diào)控衰老的網(wǎng)絡(luò)互作，導(dǎo)致細(xì)胞衰老的不同表型。端粒縮短是衰老的特征，也可以觸發(fā)端粒區(qū)域的染色質(zhì)變化和組蛋白修飾變化，這些變化可以影響端粒附近的基因表達(dá)。這是因?yàn)槎肆：蛠喍肆�，即染色體特異性DNA和端粒之間的過(guò)渡區(qū)域，也具有高度集中在組成型異染色質(zhì)區(qū)域（如pericentric異染色質(zhì)）的組蛋白和DNA修飾。端粒縮短至臨界低長(zhǎng)度會(huì)導(dǎo)致哺乳動(dòng)物端粒和亞端粒的表觀遺傳異常。這些異常的特征是組蛋白和DNA甲基化水平降低，以及組蛋白乙�；缴�。如以極短的端粒為標(biāo)志的早衰綜合征等與年齡相關(guān)的疾病，這可能影響端粒和亞端粒的表觀遺傳條件。
組蛋白修飾和大腦衰老
近期研究揭示了與大腦衰老相關(guān)的特定組蛋白修飾（表3）。研究表明，組蛋白乙�；较陆�，特別是與記憶和突觸可塑性相關(guān)基因，與老年人認(rèn)知能力下降相關(guān)。在老年個(gè)體的大腦中觀察到組蛋白甲基化模式的年齡相關(guān)變化，特定基因甲基化變化與神經(jīng)退行性疾病和認(rèn)知衰退有關(guān)。在老年小鼠大腦中，組蛋白H2AXγ磷酸化與caspase依賴的細(xì)胞死亡和有缺陷的細(xì)胞周期重入有關(guān)。開(kāi)發(fā)能夠選擇性靶向特定組蛋白修飾（如H3K4me3或H3K27me3）的小分子，可能允許對(duì)與認(rèn)知功能和神經(jīng)保護(hù)相關(guān)的基因表達(dá)進(jìn)行精準(zhǔn)調(diào)控。值得一提的是，大多數(shù)研究檢測(cè)的是整個(gè)大腦組織，可能掩蓋了特定細(xì)胞類型的表觀遺傳變化。在細(xì)胞水平上研究組蛋白修飾，特別是在特定的神經(jīng)元亞型中，可以進(jìn)一步了解它們?cè)诖竽X衰老中的作用。此外，當(dāng)前研究的許多焦點(diǎn)集中在啟動(dòng)子區(qū)域，但理解組蛋白修飾在增強(qiáng)子、非編碼RNA以及其他非編碼區(qū)域的作用對(duì)于全面了解大腦衰老中的表觀遺傳調(diào)控至關(guān)重要。
表3：衰老大腦中的表觀遺傳標(biāo)記。
組蛋白修飾失調(diào)與阿爾茨海默�。ˋD）和帕金森病（PD）等神經(jīng)退行性疾病相關(guān)，這些疾病通常表現(xiàn)出典型的老年發(fā)病。然而，組蛋白修飾在疾病發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展中的確切作用尚未完全理解。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的大腦中組蛋白修飾發(fā)生了變化。這些變化包括組蛋白乙酰化水平全面降低和組蛋白甲基化模式變化。AD中與記憶和突觸功能相關(guān)基因的組蛋白乙酰化減少與認(rèn)知衰退有關(guān)，而異常的組蛋白乙�；图谆Ｊ脚c疾病進(jìn)展相關(guān)。表觀遺傳藥物，如組蛋白脫乙�；敢种苿℉DACIs），在臨床前研究中顯示出希望，因?yàn)樗鼈兡軌蚰孓D(zhuǎn)認(rèn)知缺陷并降低AD動(dòng)物模型中的淀粉樣β水平。因此，使用HDACIs恢復(fù)組蛋白乙�；绞菧p輕AD認(rèn)知缺陷的潛在治療方法。異常的組蛋白甲基化模式與tau病理學(xué)有關(guān)，這是AD的標(biāo)志之一。在特定的tau基因啟動(dòng)子上發(fā)現(xiàn)了組蛋白甲基化標(biāo)記，這些標(biāo)記影響tau蛋白表達(dá)。因此，靶向tau調(diào)控中的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMTs）可能代表了另一種減少tau病理的潛在治療策略。
越來(lái)越多的證據(jù)表明，表觀遺傳失調(diào)，包括組蛋白修飾，也促進(jìn)PD的發(fā)病機(jī)制。這些變化可以影響大腦中的基因表達(dá)模式，影響多巴胺能神經(jīng)元的功能和存活。在動(dòng)物模型和PD患者的死后大腦中觀察到組蛋白乙�；Ｊ阶兓�。這些變化可以影響神經(jīng)炎癥和線粒體功能障礙相關(guān)基因表達(dá)，從而導(dǎo)致PD。Sirtuin 1（SIRT1）是一種組蛋白去乙�；福谡{(diào)控衰老相關(guān)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用。SIRT1可以通過(guò)如白藜蘆醇等化合物激活，這可能促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)和認(rèn)知功能。與AD一樣，靶向HDACs以調(diào)節(jié)組蛋白乙�；秸谧鳛镻D的潛在治療方法進(jìn)行探索。異常的組蛋白甲基化模式與PD的標(biāo)志——α-突觸核蛋白聚集有關(guān)，因?yàn)樗鼈冇绊懪cα-突觸核蛋白代謝和蛋白質(zhì)清除相關(guān)基因表達(dá)。表觀遺傳調(diào)節(jié)劑，如HDACIs和HMT抑制劑，在PD的臨床前模型中顯示出希望。這些化合物可以減輕神經(jīng)炎癥，增強(qiáng)蛋白質(zhì)清除機(jī)制，并保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。據(jù)報(bào)道，如vorinostat和valproic acid等HDACIs可以增加組蛋白乙酰化，促進(jìn)與突觸可塑性和記憶形成相關(guān)的基因表達(dá)。
表觀遺傳時(shí)鐘與衰老的相關(guān)性
表觀遺傳時(shí)鐘在衰老研究領(lǐng)域受到了極大的關(guān)注，因?yàn)樗鼈兡軌蚓_預(yù)測(cè)個(gè)體的生物學(xué)年齡，可能與其實(shí)際年齡不同。基于DNA甲基化時(shí)鐘，如Horvath和Hannum時(shí)鐘，使用特定CpG位點(diǎn)上的DNA甲基化模式來(lái)估計(jì)生物學(xué)年齡。這些時(shí)鐘已在各種組織和人群中得到驗(yàn)證。表觀遺傳時(shí)鐘已與健康結(jié)果相關(guān)聯(lián)，包括與年齡相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如心血管疾病和癌癥，以及總體死亡率。表觀遺傳時(shí)鐘還可以檢測(cè)“年齡加速”，表明個(gè)體的衰老速度是否比基于其實(shí)際年齡預(yù)期的快或慢。表觀遺傳時(shí)鐘可以作為評(píng)估抗衰老干預(yù)措施有效性的有價(jià)值工具。它們可以用來(lái)監(jiān)測(cè)生活方式改變或醫(yī)學(xué)治療對(duì)生物學(xué)年齡變化的影響，因?yàn)轱嬍澈瓦\(yùn)動(dòng)等因素可以影響年齡加速。盡管它們具有潛力，但圍繞表觀遺傳時(shí)鐘的使用存在挑戰(zhàn)和爭(zhēng)議，包括其生物學(xué)解釋和準(zhǔn)確性。正在進(jìn)行的研究旨在完善這些時(shí)鐘并增強(qiáng)其預(yù)測(cè)能力。
結(jié)論
大腦表觀遺傳譜在調(diào)控從發(fā)育到衰老的大腦結(jié)構(gòu)和功能方面正成為一個(gè)非常重要的因素。盡管在正常和病理?xiàng)l件下理解大腦中主要表觀遺傳修飾的作用方面取得了很大進(jìn)展，但大多數(shù)分子變化是使用生化和免疫化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)的，這些方法并不不能總將這些變化與特定的大腦區(qū)域和/或細(xì)胞類型聯(lián)系起來(lái)。這將是未來(lái)研究的主要挑戰(zhàn)，旨在進(jìn)一步推進(jìn)這些結(jié)果向臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。
參考文獻(xiàn)：
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標(biāo)簽：
RRBS
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