由重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的Wanqian Li發(fā)表的名為“iPSC-based model of Vogt-Koyanagi-Harada disease for phenotype recapitulation and drug screening”的論文中，研究人員通過虛擬篩選從ChemBridge的化合物數(shù)據(jù)庫中篩選獲得了全新的能夠改善Vogt-小柳-原田綜合征的抑制劑。
 

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Vogt-小柳-原田綜合征是一種主要由黑色素細(xì)胞自身免疫引起的綜合征，目前其發(fā)生發(fā)展機(jī)制仍然是個(gè)謎。重慶醫(yī)科大學(xué)的研究者通過對與自身免疫功能密切相關(guān)的EGR2蛋白進(jìn)行化合物的虛擬篩選，從ChemBridge虛擬篩選化合物庫的近140萬個(gè)化合物中篩選出了三個(gè)候選的EGR2激動劑，并在Vogt-小柳-原田綜合征（VKH）模型中驗(yàn)證了其效果。
 

研究者首先對ChemBridge虛擬篩選化合物庫的1390000個(gè)化合物進(jìn)行分子對接高通量虛擬篩選，找到了417000個(gè)可能結(jié)合的化合物。然后對該系列化合物，在標(biāo)準(zhǔn)精度模式下進(jìn)行篩選，評分前200的化合物作為潛在的激動劑繼續(xù)進(jìn)入下一階段。隨后，研究者綜合了結(jié)合模式、藥物化性和可用性等指標(biāo)，篩選出50個(gè)化合物。最后根據(jù)Lipinski’s 規(guī)則，選出了三個(gè)候選化合物。
 

圖1：新型EGR2激動劑篩選流程。
 

隨后，研究者通過分子對接預(yù)測了這三種化合物與EGR2蛋白的結(jié)合方式，結(jié)果顯示，這三種化合物對EGR2蛋白均有很好的結(jié)合。
 

圖2：三個(gè)候選化合物的分子對接模擬EGR2蛋白結(jié)合結(jié)果。

 

為了驗(yàn)證這些化合物具有EGR2的激動活性，研究者進(jìn)行了進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，從mRNA水平在Vogt-小柳-原田綜合征（VHK）模型中觀察三個(gè)候選化合物的活性。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：化合物CQMU98能夠顯著增加EGR2的表達(dá)水平，有最好的激動活性。

圖3：三個(gè)候選化合物的分子對EGR2的mRNA水平影響。
 

最后，研究者在EGR2蛋白水平以及細(xì)胞自噬兩個(gè)水平上對化合物CQMU98進(jìn)行評價(jià)，結(jié)果顯示，CQMU98化合物能將VHK模型中下調(diào)的蛋白回復(fù)到正常水平，并且增加了細(xì)胞自噬，幫助細(xì)胞清除異常物質(zhì)。

圖4：CQMU98調(diào)控Vogt-小柳-原田綜合征蛋白并促進(jìn)細(xì)胞自噬。
 

在本研究中，研究者提出EGR2激動劑在改善Vogt-小柳-原田綜合征中的應(yīng)用價(jià)值。隨后，研究者進(jìn)行物虛擬篩選，通過對多個(gè)指標(biāo)的綜合評價(jià)并從ChemBridge虛擬篩選數(shù)據(jù)庫中篩選出一系列新型EGR2激動劑，并從mRNA水平檢測了這些激動劑的活性，結(jié)果顯示CQMU98的活性最強(qiáng)。最后，研究者發(fā)現(xiàn)CQMU98能夠從蛋白水平和細(xì)胞水平上調(diào)控相關(guān)蛋白并激活細(xì)胞自噬，從而改善Vogt-小柳-原田綜合征。