法布雷�。‵D）是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，屬于溶酶體貯存�。↙SD）的一種。該病由溶酶體半乳糖苷酶A（α-GalA）活性缺乏引起，導(dǎo)致其代謝底物三己糖�；�鞘脂醇（GL3）和相關(guān)鞘糖脂在心臟、腎臟、胰腺、皮膚、肺和神經(jīng)系統(tǒng)等人體各器官中大量貯積。這種貯積最終引發(fā)一系列相應(yīng)的器官疾病，嚴(yán)重病例可能出現(xiàn)心腦血管并發(fā)癥或終末期腎病，甚至過(guò)早死亡^[1]。然而，由于FD癥狀無(wú)特異性且罕見(jiàn)，通常在病情晚期才能被診斷出來(lái)，這給疾病的診斷、預(yù)防、治療和預(yù)后帶來(lái)了極大的挑戰(zhàn)。

法布雷�。‵D）的遺傳學(xué)機(jī)制
法布雷�。‵D）是由X染色體上的GLA基因發(fā)生突變引起的，這種突變導(dǎo)致溶酶體半乳糖苷酶A（α-GalA）的活性降低。α-GalA是三己糖酰基鞘脂醇（GL3）代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶，當(dāng)α-GalA缺乏時(shí)，GL3會(huì)在全身細(xì)胞中逐漸積累，往往伴隨著早發(fā)中風(fēng)、心律失常、心肌梗死或心力衰竭以及腎功能衰竭的高風(fēng)險(xiǎn)^[1]。FD主要有兩種臨床表現(xiàn)形式：早發(fā)型（典型型）和衰減型（晚發(fā)型）。早發(fā)型FD的特征是α-GalA功能和活性幾乎完全喪失，導(dǎo)致早期出現(xiàn)廣泛的多器官并發(fā)癥，包括肢端感覺(jué)異常、出汗異常、角膜輪狀和血管角化瘤，以及心血管、腦血管和腎臟疾病，如心肌病、心律失常、中風(fēng)和蛋白尿。而衰減型FD則由于α-GalA活性部分殘留，疾病在晚期出現(xiàn)，且表現(xiàn)各異，主要取決于剩余的α-GalA活性水平^[1-2]。此外，由于致病基因位于X染色體上，F(xiàn)D在男性和女性患者之間存在顯著的性別差異，男性患者的癥狀通常比女性更嚴(yán)重。
 

法布雷病（FD）病理生理學(xué)機(jī)制：不同細(xì)胞中鞘糖脂的溶酶體積累是法布雷�。‵D）器官損傷的原因^[2]

法布雷�。‵D）療法開(kāi)發(fā)
法布雷�。‵D）的主要治療方法有兩種：一種是每周靜脈注射阿加糖酶α或阿加糖酶β的酶替代療法（ERT），另一種是每日口服米加司他（Migalastat）分子伴侶療法。然而，這些療法對(duì)疾病進(jìn)展的影響因素眾多，且由于治療費(fèi)用高昂（約25萬(wàn)歐元/年），許多患者可能無(wú)法承受^[3]。因此，深入研究FD的機(jī)制并開(kāi)發(fā)新型有效的療法成為研究的重點(diǎn)。目前，包括Abeona Therapeutics、UniQure和Spark Therapeutics在內(nèi)的10多家企業(yè)正在開(kāi)發(fā)由腺相關(guān)病毒（AAV）載體介導(dǎo)的基因療法^[4-5]。這類療法通過(guò)AAV載體將GLA基因的健康拷貝送入體內(nèi)，然后基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄翻譯，產(chǎn)生功能性α-Gal A酶。目前，至少有六項(xiàng)AAV-hGLA基因療法已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，這為法布雷�。‵D）的治療帶來(lái)了新的希望。
 

法布雷�。‵D）AAV基因療法4D-310的治療策略^[6]

法布雷�。‵D）動(dòng)物模型

AAV基因療法是法布雷�。‵D）新療法的重要研究方向。在這些療法的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，首先需要對(duì)藥物的藥效和安全性進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)評(píng)估。由于法布雷�。‵D）主要由GLA基因突變導(dǎo)致α-Gal A酶的功能和活性缺失，Gla基因敲除小鼠（Gla-KO）因此成為這些療法臨床前評(píng)價(jià)的首選模型。目前，已有多個(gè)進(jìn)入臨床階段的療法，包括Freeline的FLT190（2期）^[7]、4DMT的4D-310（1/2期）^{[6, 8]}、UniQure的AMT-191（1/2期）^[9]和Sangamo的ST-920（1/2期）^[10-12]，都采用了Gla-KO小鼠進(jìn)行藥效評(píng)估。此外，CANbridge和Genzyme等企業(yè)也在開(kāi)發(fā)非臨床階段的AAV療法^[13-14]，并同樣采用Gla-KO小鼠進(jìn)行評(píng)估。因此，Gla-KO小鼠被廣泛認(rèn)為是法布雷病（FD）疾病模型的“金標(biāo)準(zhǔn)”，可用于研究疾病機(jī)制以及新療法的臨床前療效評(píng)估。
 

Gla-KO小鼠（Fabry mouse）用于AAV基因療法ST-920的臨床前評(píng)估^[11]

賽業(yè)生物Gla-KO小鼠助力法布雷�。‵D）研究
Gla-KO小鼠在多種細(xì)胞類型中會(huì)積累三己糖�；�鞘脂醇（GL3），這種現(xiàn)象隨著年齡的增長(zhǎng)而加劇。其體內(nèi)的組織學(xué)變化，包括底物的積累性質(zhì)和時(shí)間影響，與法布雷病患者的病理生理過(guò)程有著極高的相似性^[15]。因此，Gla-KO小鼠被廣泛應(yīng)用于評(píng)估酶替代療法、AAV基因療法和底物減少療法的臨床前療效和安全性。賽業(yè)生物開(kāi)發(fā)的Gla-KO小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：S-KO-00955）同樣被廣泛用于機(jī)制研究和療法評(píng)估。例如，利用肝臟特異性AAV療法治療Gla-KO小鼠（Orphanet J Rare Dis, 2023）的研究^[16]，并利用其評(píng)估新型ERT療法效果以及藥物代謝（Biomolecules, 2022）^[17]。此外，Gla-KO小鼠還助力溶酶體缺陷與先天性免疫之間的內(nèi)在聯(lián)系的揭示和溶酶體貯存�。↙SD）新治療策略的提出（Nature Cell Biology, 2024）^[18]

賽業(yè)生物Gla-KO小鼠（FD）助力AAV基因療法的臨床前研究^[16]

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