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炎癥性腸病早期診斷和預(yù)后評(píng)估的可激活NIR-II半花菁染料分子工程技術(shù)

瀏覽次數(shù)：733　發(fā)布日期：2024-4-25　來(lái)源：恒光智影

本文要點(diǎn)：作者合成了一系列半花菁支架（HBCs），其發(fā)射波長(zhǎng)為715至1188 nm，具有可調(diào)諧的熒光結(jié)構(gòu)，可用于構(gòu)建可激活的探針。將苯并[c,d]吲哚等分子整合到傳統(tǒng)的半氰基骨架中，以擴(kuò)展線性π共軛并增強(qiáng)ICT效應(yīng)（圖2a）。在1088 nm處具有峰值發(fā)射的代表性探針HBC4在組織穿透深度方面優(yōu)于HC1。HBC4能夠清楚地辨別活體小鼠的腸道，而后者無(wú)法實(shí)現(xiàn)。還進(jìn)一步構(gòu)建了一種可激活的炎癥探針（AIR-PE），用于pH觸發(fā)的結(jié)腸特異性釋放（圖1）�？诜� AIR-PE 可通過實(shí)時(shí)近紅外成像，在炎癥性腸�。�IBD）小鼠模型中清晰地劃分受刺激的腸道并評(píng)估治療反應(yīng)。由于AIR-PE的糞便清除率高（大于90%），它還可以通過體外光學(xué)糞便分析檢測(cè) IBD 和評(píng)估結(jié)腸炎的治療效果，其效果優(yōu)于糞便潛血檢測(cè)和組織學(xué)檢查等典型的臨床檢測(cè)方法。

圖1. 用于炎癥性腸病早期診斷和預(yù)后評(píng)估的實(shí)時(shí)NIRF-II成像和無(wú)創(chuàng)糞便分析的方法設(shè)計(jì)

首先，作者測(cè)量了HBC1−5的物理化學(xué)性質(zhì)，并與HC1的物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了比較（圖2d，e）。此外還進(jìn)行了密度泛函理論（DFT）計(jì)算，HBC1−HBC5顯示出LUMO逐漸降低以及HOMO增加（圖2b），使能隙分別從2.77、2.67、2.38和2.34減小到2.00 eV（圖2c）。結(jié)果表明，HBC2-HBC5在PBS中具有高的光穩(wěn)定性，在連續(xù)激光照射30分鐘下具有可忽略的熒光衰減（圖2f）。HBC4和HBC5具有明亮的NIRF-II信號(hào)，而HBC1−3和ICG顯示出相對(duì)較弱的信號(hào)。最后作者選擇HBC4用于進(jìn)一步成像應(yīng)用的NIR-II熒光團(tuán)，因?yàn)樗鄬?duì)于HBC5更易于合成。

圖2. NIR-II半花菁熒光團(tuán)性質(zhì)分析

然后，作者在體外和體內(nèi)檢查了HC1和HBC4的穿透深度和成像靈敏度，獲得了其組織滲透研究示意圖（圖3a）。在NIRF-I波長(zhǎng)窗口中觀察到較淺的穿透深度（<2 mm）（圖3b）。 HBC4的信號(hào)背景比（SBR）均高出HC1的多倍（圖3c）。上述結(jié)果表明具有穩(wěn)定的NIR-II熒光信號(hào)的HBC4更適于體內(nèi)深部組織成像應(yīng)用。為比較HC1和HBC4的成像靈敏度，在口服或靜脈內(nèi)注射HC1或HBC4后，采集活體小鼠的全身熒光成像的熒光信號(hào)（圖3d）。在PBS處理的小鼠、接受口服HC1-PE的小鼠和接受靜脈注射HC1的小鼠中在腹部觀察到相同的NIRF-I信號(hào)（圖3e）。然而，在口服HBC4-PE或靜脈注射HBC4后，在腹部觀察到強(qiáng)烈的NIRF-II信號(hào)，但在PBS處理的小鼠中未出現(xiàn)（圖3e）。因此，HBC4在活體小鼠腸道成像方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于HC1。此外，與體內(nèi)成像結(jié)果一致，僅在HBC4注射小鼠的糞便中檢測(cè)到NIRF-II信號(hào)（圖3 h）。然而，在NIR-I下HC1注射的小鼠和PBS注射的小鼠之間沒有觀察到顯著差異（圖3f），因此，HBC4在體外光學(xué)檢糞方面優(yōu)于HC1。在腸道成像方面，口服HBC4-PE優(yōu)于靜脈注射 HBC4。糞便樣本的NIRF-II成像也觀察到了一致的結(jié)果（圖3f，h）。

圖3. 組織穿透和成像靈敏度

此外，作者合成了一種可激活的探針（AIR），它包含三個(gè)關(guān)鍵的功能部分，如圖1b所示。圖4a展示了AIR的合成過程。然后，作者將AIR或AIR-C包封到PLGA和Eudragit S100中以分別合成AIR-PE或AIR-C-PE，用于在結(jié)腸pH下控制釋放AIR或AIR-C（圖1b）。為了研究探針釋放特性，在PBS緩沖液中不同pH條件下進(jìn)行AIR-PE的透析（圖4f），其分別模擬胃、小腸和結(jié)腸區(qū)域的pH環(huán)境。此外，AIR-PE的NIRF-II強(qiáng)度在pH為2-10內(nèi)不受影響（圖4g），AIR-OH的NIRF-II強(qiáng)度在pH 6至11內(nèi)保持穩(wěn)定，表明其優(yōu)異的pH穩(wěn)定性。（圖4 h）。

為了研究AIRPE的光學(xué)性質(zhì)和傳感能力，記錄了其吸收和發(fā)射光譜。AIR-PE在765 nm處顯示出最大吸收（圖4 b，c），觀察到1088 nm處的熒光信號(hào)與ClO⁻濃度之間具有良好的線性關(guān)系，（圖4 e）。因此，AIR-PE在檢測(cè)ClO⁻方面具有高靈敏度和特異性。為了驗(yàn)證AIR-PE在炎癥誘導(dǎo)的活細(xì)胞中的ClO⁻檢測(cè)能力，將RAW 264.7細(xì)胞接種到96孔板中，并用PBS或酵母聚糖（ZMS）培養(yǎng)。將細(xì)胞與AIR-PE或羅丹明B（Rho）一起孵育。使用小動(dòng)物成像系統(tǒng)捕獲細(xì)胞的熒光圖像。結(jié)果證實(shí)（圖4k-m），在細(xì)胞中AIR-PE的NIRF-II信號(hào)可以被ClO⁻激活。圖4j顯示灌胃后5天，AIR-PE的糞便清除效率與腎排泄效率。

圖4. AIR-PE的設(shè)計(jì)、合成和表征

其次，為了評(píng)估AIR-PE用于IBD的實(shí)時(shí)成像和糞便分析的能力，使用毒性劑量的DSS（葡聚糖硫酸鈉）（水中4%）通過口服誘導(dǎo)結(jié)腸炎，對(duì)照組小鼠用PBS處理。在不同時(shí)間點(diǎn)（0、3、6天）給小鼠口服AIR-PE或?qū)φ仗结?/span>AIR-C-PE，隨后進(jìn)行NIRF-II成像（圖5c）。在整個(gè)成像過程中，NIRF-II成像未能描繪對(duì)照小鼠的腸道。然而，在DSS治療后3天，在AIR-PE灌胃后3小時(shí)，腸道可被清楚地描繪出來(lái)，在AIR-PE灌胃后6小時(shí)達(dá)到最大值（圖5c-e）。在DSS治療后3天觀察到NIRF-II增強(qiáng)，且在第6天繼續(xù)增強(qiáng)（圖5 f，g）。

圖5. IBD的實(shí)時(shí)NIRF-II成像和糞便分析

最后，作者進(jìn)一步評(píng)估了其評(píng)價(jià)結(jié)腸炎治療有效性的實(shí)用性。為了減輕潰瘍性結(jié)腸炎，DSS處理的小鼠分別接受代表性藥物的給藥（圖6a、b），PBS處理組作為對(duì)照。在治療后，將AIR-PE口服給藥于活小鼠。注射后12 h進(jìn)行NIRF-II成像和糞便分析，并定量分析腸部位和糞便的信號(hào)。（圖6c-f）。結(jié)果表明，與其他組相比，BR誘導(dǎo)了對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的治療效果。與PBS對(duì)照相比，結(jié)腸炎治療抑制了糞便潛血，所有藥物治療組小鼠體重減輕和結(jié)腸長(zhǎng)度縮短均有所緩解（圖6 g）。此外，接受MTZ、5ASA、HC及BR的小鼠結(jié)腸中的TNF-α和IL-1β水平顯著低于PBS治療組（圖6 g），表明結(jié)腸炎治療可減少炎癥發(fā)作。為了評(píng)估所有測(cè)試測(cè)定的靈敏度和特異性，進(jìn)行了受試者工作特性（ROC）分析（圖6 j），結(jié)果表明基于AIR-PE的NIRF-II成像和糞便分析具有高度區(qū)分性。

圖6. 實(shí)時(shí)NIRF-II成像和糞便分析用于IBD的預(yù)后評(píng)估

本文報(bào)道了一系列具有記錄長(zhǎng)波長(zhǎng)發(fā)射的熒光半菁（HBC）骨架可以避免腸道中食糜和排泄物的高自發(fā)熒光以及 NIRF-I 窗口中的低效成像能力，用于通過 NIRF-II 成像早期診斷和監(jiān)測(cè) IBD 的預(yù)后。為早期檢測(cè)炎癥病變和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)提供了一種無(wú)創(chuàng)且更方便的方法，其性能優(yōu)于 FOBT 和組織學(xué)檢查等典型的臨床/臨床前檢測(cè)。本文的工作不僅提出了第一個(gè)適用于深層病理事件的可激活 NIRF-II 成像的半菁骨架家族，而且還強(qiáng)調(diào)了開發(fā)超靈敏 NIR-II 熒光體外測(cè)定的必要性，用于臨床前和臨床環(huán)境中各種疾病的早期診斷和管理。

參考文獻(xiàn)

Liu Y, Diao S, Ruan B, Zhou Y, Yu M, Dong G, Xu W, Ning L, Zhou W, Jiang Y, Xie C, Fan Q, Huang J. Molecular Engineering of Activatable NIR-II Hemicyanine Reporters for Early Diagnosis and Prognostic Assessment of Inflammatory Bowel Disease. ACS Nano 2024, 18, 11, 8437–8451

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