2024年4月17日加州大學(xué)Kira E. Poskanzer團(tuán)隊在Nature雜志發(fā)表文章揭示了興奮性遞質(zhì)和抑制性遞質(zhì)對皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞的鈣離子事件的差異性調(diào)控作用，這種調(diào)控作用依賴于縫隙連接。

1、不同神經(jīng)遞質(zhì)誘發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞的鈣離子活性存在差異

研究人員通過雙光子鈣成像觀察到在接受抑制性突觸受體激動劑baclofen誘發(fā)皮層星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣離子信號增強(qiáng)具有延遲性、持續(xù)性特點，而興奮性突觸受體激動劑t-ACPD誘發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣離子信號增強(qiáng)具有快速、短暫性特點，表明星形膠質(zhì)細(xì)胞對不同神經(jīng)遞質(zhì)的響應(yīng)存在時間分辨率和強(qiáng)度的差異性。

圖1：不同神經(jīng)遞質(zhì)誘發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞的鈣離子活性存在差異

2、神經(jīng)遞質(zhì)引起單細(xì)胞和網(wǎng)絡(luò)水平的星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣離子變化

研究人員將抑制性遞質(zhì)GABA和興奮性遞質(zhì)Glu分別與籠鎖化合物進(jìn)行結(jié)合，在雙光子顯微鏡800納米激發(fā)光刺激下可促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放(限定 在25平方微米內(nèi)，持續(xù)時間為0.5-1秒)，與此同時在900納米激光下觀察不同遞質(zhì)對同一個星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣離子變化。他們發(fā)現(xiàn)解籠鎖促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放后周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣離子活性增加，這種響應(yīng)的時間分辨率為秒級別。然而抑制性和興奮性遞質(zhì)引起單個星形膠質(zhì)細(xì)胞的鈣離子變化之間并沒有差異。

通過上述解籠鎖技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)在釋放神經(jīng)遞質(zhì)后周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞群(局部網(wǎng)絡(luò))鈣離子活性增加，這種增加可被縫隙連接阻斷劑所阻斷。間隙連接蛋白43(CX43)是星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞間通訊的關(guān)鍵分子。特異性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞CX43后也能顯著減弱神經(jīng)遞質(zhì)釋放后誘發(fā)的星形膠質(zhì)細(xì)胞局部網(wǎng)絡(luò)活性增加效應(yīng)。進(jìn)一步的Sholl分析發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放后可激活周圍200微米內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞。

圖2、神經(jīng)遞質(zhì)引起網(wǎng)絡(luò)水平的星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣離子變化

3、興奮性遞質(zhì)促進(jìn)鄰近星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣離子事件傳播

星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣離子事件是高度異質(zhì)性的，離體實驗發(fā)現(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)鄰近細(xì)胞最穩(wěn)定存在且與神經(jīng)遞質(zhì)釋放一致的事件是鈣離子傳播。傳播事件可能促進(jìn)跨細(xì)胞區(qū)室的信息整合，實現(xiàn)附近突觸活動的協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)。通過在體雙光子顯微鏡觀察到皮層腦區(qū)也存在類似的一小群鈣離子傳播事件。興奮性遞質(zhì)Glu釋放后可增加鄰近星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣離子傳播事件發(fā)生頻率，但抑制性遞質(zhì)并不發(fā)揮增強(qiáng)作用。在特異性敲除星形膠質(zhì)細(xì)胞CX43后可阻斷興奮性遞質(zhì)Glu釋放增加鈣離子傳播。

圖3：DRN-GAD2神經(jīng)元-PVT環(huán)路具有抑制覺醒的作用

4、結(jié)論

本文通過雙光子顯微鏡解籠鎖技術(shù)從亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)、單細(xì)胞和細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)三個維度揭示了興奮性和抑制性遞質(zhì)輸入對星形膠質(zhì)細(xì)胞鈣離子活性調(diào)控的特點。

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