INHBE靶點(diǎn)人源化模型在肥胖癥siRNA療法研究中的應(yīng)用
GLP-1R激動(dòng)劑，如司美格魯肽，是目前最熱門的減肥藥物。然而，研究顯示，這類藥物在減肥過(guò)程中存在一些問(wèn)題。例如，司美格魯肽會(huì)顯著降低去脂體重，約40%的減重來(lái)自骨骼和肌肉的減少[1]。此外，GLP-1R激動(dòng)劑會(huì)抑制獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，耐受性較差，1年后有68%的人不再耐受[2]。最重要的是，大部分患者在停用GLP-1R激動(dòng)劑后體重會(huì)迅速反彈，會(huì)陷入對(duì)藥物的長(zhǎng)期依賴[2-3]。因此，研究人員仍在尋找具有良好耐受性、無(wú)體重反彈風(fēng)險(xiǎn)且無(wú)肌肉萎縮等副作用的減肥藥物。目前，許多小核酸藥企已經(jīng)開(kāi)始關(guān)注INHBE抑制療法。這種療法在增加脂肪消耗和長(zhǎng)期改善新陳代謝的同時(shí)，能保持正常的肌肉質(zhì)量，因此具有巨大的發(fā)展?jié)摿Α?/strong>
圖1 INHBE（Activin E）通過(guò)影響脂肪分布、能量消耗和胰島素敏感性調(diào)控代謝的潛在預(yù)測(cè)途徑[4]
INHBE作為減肥藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)
抑制素亞基βE（INHBE）是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）超家族的一員，它在肝細(xì)胞中高度特異性地表達(dá)。早期研究發(fā)現(xiàn)，INHBE可能是在肥胖和胰島素抵抗的條件下，改變?nèi)泶x狀態(tài)的肝臟因子[5]。其肝臟表達(dá)水平與人類的胰島素抵抗和體重指數(shù)正相關(guān)。2022年，Alnylam Pharmaceuticals和再生元遺傳學(xué)中心（RGC）分別發(fā)表的兩篇論文，正式將INHBE與減肥靶點(diǎn)聯(lián)系起來(lái)[6-7]。這兩篇文章揭示了INHBE與脂肪調(diào)節(jié)的密切關(guān)系，即INHBE蛋白的罕見(jiàn)預(yù)測(cè)功能缺失（pLOF）突變通過(guò)促進(jìn)健康的脂肪儲(chǔ)存，保護(hù)患者免受肝臟炎癥、血脂異常和Ⅱ型糖尿病影響。攜帶此類突變患者的脂肪分布更為正常，腹部脂肪明顯減少，代謝狀況良好，且罹患心血管疾病和Ⅱ型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[6-8]。因此，作為一種肝臟特異性表達(dá)的脂肪貯存負(fù)調(diào)控因子，利用GalNAc等成熟的肝臟遞送平臺(tái)開(kāi)發(fā)RNAi藥物，以抑制INHBE的表達(dá)成為治療與脂肪分布和儲(chǔ)存不當(dāng)相關(guān)代謝性疾病的潛在優(yōu)勢(shì)策略。
圖2 INHBE的罕見(jiàn)預(yù)測(cè)功能缺失（pLOF）突變與良好的脂肪分布情況密切相關(guān)[7]
靶向INHBE的RNAi療法開(kāi)發(fā)
自INHBE被正式確認(rèn)為肥胖癥的潛在治療靶點(diǎn)以來(lái)，其靶向療法開(kāi)發(fā)進(jìn)展迅速。在小核酸治療領(lǐng)域，多家藥企已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了在臨床前動(dòng)物研究中顯示出顯著效果的INHBE siRNA藥物。再生元、Alnylam Pharmaceuticals、Arrowhead Pharmaceuticals和Wave Life Sciences等企業(yè)都在積極布局這一領(lǐng)域[9-11]。Arrowhead計(jì)劃在年底前提交ARO-INHBE臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（CTA），而Wave Life和Alnylam將在今年確定INHBE GalNAc-siRNA和ALN-INHBE的臨床候選藥物[11-12]，并計(jì)劃在明年提交CTA。此外，再生元申請(qǐng)的INHBE抑制療法專利也已獲批[9]。因此，可以預(yù)見(jiàn)，作為具有巨大潛力的減肥藥物靶點(diǎn)，靶向INHBE的藥物研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)將日益激烈。
圖3 通過(guò)siRNA將小鼠體內(nèi)INHBE mRNA水平降低50%可重現(xiàn)人類雜合LOF攜帶者表型[11]
RNA干擾藥物（RNAi）主要包括小干擾RNA（siRNA）和反義寡核苷酸（ASO），這些藥物都是通過(guò)靶向人源基因的mRNA來(lái)發(fā)揮作用�？紤]到人類和動(dòng)物在基因上的差異，賽業(yè)生物自主研發(fā)了B6-hINHBE小鼠模型（產(chǎn)品編號(hào)：C001533），該模型僅表達(dá)人源INHBE基因，這將有助于加速靶向人源INHBE基因的RNAi療法進(jìn)入臨床階段。以下是該模型的具體信息。
B6-hINHBE小鼠成功表達(dá)
人源INHBE基因和蛋白
RT-qPCR的檢測(cè)結(jié)果表明，B6-hINHBE小鼠的肝臟中顯著表達(dá)人源INHBE基因，而小鼠內(nèi)源性Inhbe基因的表達(dá)則未被檢測(cè)到。Western blot的檢測(cè)結(jié)果顯示，B6-hINHBE小鼠的血清中存在顯著的人源INHBE蛋白表達(dá)。
圖4 B6-hINHBE小鼠體內(nèi)人源INHBE基因和蛋白的表達(dá)情況
注：由于該檢測(cè)抗體可能交叉識(shí)別人和小鼠INHBE蛋白，因此在野生型小鼠樣本中也檢測(cè)到INHBE陽(yáng)性條帶。
總 結(jié)
針對(duì)人源基因和mRNA的小核酸（RNAi）抑制療法是靶向INHBE治療肥胖癥和其他與脂肪分布和儲(chǔ)存不當(dāng)相關(guān)的代謝性疾病的主要途徑，而B6-hINHBE小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001533）高表達(dá)人源INHBE基因和蛋白，因此可用于需要精準(zhǔn)靶向人源INHBE的療法研究。
此外，賽業(yè)生物在肥胖等心血管代謝疾病研究領(lǐng)域也開(kāi)發(fā)了多種遺傳疾病模型、誘導(dǎo)型疾病模型和人源化模型，包括GLP-1R和GDF15等熱門減肥靶點(diǎn)人源化模型。這些模型可供研究人員用于開(kāi)發(fā)針對(duì)不同疾病的靶向藥物。
代謝和心血管疾病精選模型——基因編輯
代謝和心血管疾病精選模型——誘導(dǎo)造模
- Nature文獻(xiàn)解讀：小鼠模型助力揭示石膽酸模擬熱量限制的抗衰老效果
- 從引進(jìn)小鼠到繁育過(guò)程的詳細(xì)攻略介紹及注意事項(xiàng)
- 多種特應(yīng)性皮炎小鼠模型的介紹及其在相關(guān)藥物藥效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用
- VEGFA人源化與轉(zhuǎn)基因小鼠在眼科及腫瘤治療藥物研發(fā)中的應(yīng)用
- 文獻(xiàn)解讀：鐵富集癌相關(guān)成纖維細(xì)胞促進(jìn)腫瘤免疫抑制的研究過(guò)程
- 腺相關(guān)病毒AAV在腎臟組織研究中的靶向策略介紹
- 新型基因編輯療法臨床前研究的關(guān)鍵模型B6-hABCA4小鼠的介紹及應(yīng)用
- 小鼠模型在揭秘乳酸化修飾調(diào)控先天性免疫新機(jī)制中的應(yīng)用
- 南模今晚直播：人源化自免小鼠模型構(gòu)建及其應(yīng)用前景
- 李勁松院士做客南模生物直播間，講述基因組標(biāo)簽計(jì)劃
- 講座：人免疫系統(tǒng)重建小鼠在腫瘤免疫治療研究中應(yīng)用
- 不同以“網(wǎng)”，智驅(qū)未來(lái)，賽業(yè)生物官網(wǎng)煥新升級(jí)
- 南模生物邀您相約第十六屆全國(guó)免疫學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)
- 賽業(yè)生物品牌形象“智鼠iMouse”正式上線
- 南模生物邀您參加SAPA-China 2024醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)大會(huì)
- 賽業(yè)生物講座預(yù)告：Cre-loxP原理及工具鼠應(yīng)用要點(diǎn)
