IFN-γ致癌和抗癌兩面性，取決于環(huán)境和他作用的靶細(xì)胞。

細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）
CTL是IFNγ的重要產(chǎn)生細(xì)胞，同時(shí)也表達(dá)IFNGR，是IFNγ作用的重要靶細(xì)胞。
IFNγ通過(guò)Fas-FasL和BIM介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，來(lái)介導(dǎo)CTL反應(yīng)的收縮階段。
在CTL擴(kuò)張階段，高水平的IFNγ可能通過(guò)AKT-FOXO1通路，抑制IL-7Rα的表達(dá)，減少了促存活細(xì)胞因子IL-7的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，來(lái)限制記憶種群的大小。
誘導(dǎo)IFNγ的免疫療法，可以促進(jìn)效應(yīng)和記憶CD8+T細(xì)胞擴(kuò)增，尚不清楚的是這些擴(kuò)增細(xì)胞是否具有低IFNGR表達(dá)，保護(hù)它們免受凋亡；以及促進(jìn)IL-7Rα的表達(dá)，讓其長(zhǎng)期存活。
在低腫瘤負(fù)荷的小鼠模型中，CTL比初始T細(xì)胞表達(dá)更多的IFNGR。用CTLA-4和PD-1抗體治療，誘導(dǎo)IFNγ，導(dǎo)致激活誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞死亡，這限制了效應(yīng)記憶的形成，并導(dǎo)致腫瘤逃逸和生長(zhǎng)。

 

Immunity 50, 477–492.e8 (2019)由于這種雙重作用，在免疫檢查點(diǎn)抗體治療前，評(píng)估腫瘤負(fù)荷、CTL浸潤(rùn)、IFNGR表達(dá)和IFNγ水平，可能有助于識(shí)別有治療反應(yīng)的患者。

IFNγ通過(guò)轉(zhuǎn)錄調(diào)控趨化因子（CXCL9、CXCL10和CXCL11）及其同源受體CXCR3在T細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和癌細(xì)胞上的表達(dá)，促進(jìn)TME免疫細(xì)胞募集。

活化CTL對(duì)TME的趨化性增加，可增強(qiáng)細(xì)胞毒性作用并限制腫瘤生長(zhǎng)。一種被設(shè)計(jì)成表達(dá)CXCL11的腫瘤選擇性溶瘤牛痘病毒，招募CXCR3+CTL到小鼠間皮瘤模型的TME中，產(chǎn)生強(qiáng)烈抗腫瘤作用。

促腫瘤作用

IFNγ通過(guò)Fas-FasL和BIM介導(dǎo)途徑誘導(dǎo)CTL細(xì)胞凋亡

CTL上過(guò)表達(dá)IFNGR2并不影響其的發(fā)育或增殖，但通過(guò)一種未知的機(jī)制限制了其對(duì)抗原刺激的細(xì)胞毒活性。

上調(diào)多種細(xì)胞類型上PDL1和/或PDL2的表達(dá)。

由于T細(xì)胞同時(shí)表達(dá)PD1和PDL1，在TME中可能反式自我抑制。

CD4+效應(yīng)T細(xì)胞
與IFNγ+CTL類似，產(chǎn)生IFNγ的TH1細(xì)胞在分化后降低IFNGR2的表達(dá)，提高其存活率，從而在TME中發(fā)揮抗腫瘤作用。
TH1細(xì)胞通過(guò)T-bet和抑制RUNX1積極抑制向TH17細(xì)胞的極化，增強(qiáng)的TH1細(xì)胞基因轉(zhuǎn)錄程序的表達(dá)，對(duì)于腫瘤清除最有效。
IFNγ通過(guò)SOCS1和T-bet來(lái)阻止向TH2的極化，它們分別抑制IL-4受體信號(hào)傳導(dǎo)和GATA3的表達(dá)和功能。
CD4+TH前體細(xì)胞的TCR刺激下，IFNGR1與STAT1一起定位于免疫突觸，這一過(guò)程被TH2細(xì)胞中IL-4R的表達(dá)所抑制。這種IFNGR1和STAT1共同招募到免疫突觸，在TCR刺激下創(chuàng)造了一個(gè)“TH1細(xì)胞準(zhǔn)備”，并“啟動(dòng)”細(xì)胞快速極化和介導(dǎo)TH1細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。最終，IFNGR2在TH1細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)；因此，顯性TH2細(xì)胞/TH17細(xì)胞拮抗的持續(xù)可能通過(guò)T-bet來(lái)增強(qiáng)，而不是STAT1。
腫瘤浸潤(rùn)效應(yīng)T細(xì)胞上PD-1的表達(dá)阻止TH1細(xì)胞分化，在TME中提供一個(gè)額外的負(fù)反饋回路來(lái)限制IFNγ的產(chǎn)生。

促腫瘤作用

IFNγ通過(guò)降低BCL-2的表達(dá)、上調(diào)Fas和FasL、以及產(chǎn)生有害的氧化環(huán)境來(lái)促進(jìn)效應(yīng)CD4+T細(xì)胞凋亡。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）
在TME中，IFNγ驅(qū)動(dòng)一種“脆弱型”Treg細(xì)胞表型，失去抑制活性，但保持FOXP3的表達(dá)，從而破壞它們的促腫瘤活性。Nrp1低表達(dá)Tregs與轉(zhuǎn)移性黑色素瘤及頭頸部鱗癌患者的良好預(yù)后相關(guān)。

 

NK 細(xì)胞
IFNγ可激活NK細(xì)胞的抗腫瘤功能。
NK細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)很大程度上依賴于IFNγ誘導(dǎo)的CXCR3表達(dá)，因?yàn)镮FNGR1敲除小鼠和CXCR3敲除小鼠,腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞減少。
旁觀者T細(xì)胞產(chǎn)生的IFNγ通過(guò)TRAIL作用于NK細(xì)胞，促進(jìn)成熟和腫瘤殺傷，IFNγ誘導(dǎo)的IRF1增強(qiáng)了TRAIL的表達(dá)。

APC細(xì)胞
IFNγ的一個(gè)關(guān)鍵的抗腫瘤功能是誘導(dǎo)APCs（DCs、巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞）表達(dá)MHCI類和II類分子，以便向T細(xì)胞呈遞腫瘤抗原。

IFNγ誘導(dǎo)STAT1、IRF1與CIITAIV結(jié)合，調(diào)控MHCII轉(zhuǎn)錄。

IFNγ通過(guò)IRF1與NLRC5的啟動(dòng)子結(jié)合，調(diào)控MHCI類的表達(dá)。

IFNγ通過(guò)誘導(dǎo)共刺激分子CD80和CD86的表達(dá)，從而通過(guò)CD28的參與促進(jìn)T細(xì)胞的激活。

DCs

IFNγ通過(guò)表達(dá)CD80、CD86、MHCI類、CD40、CD54和CCR7來(lái)驅(qū)動(dòng)DC細(xì)胞分化為cDC1，發(fā)揮抗腫瘤作用，分泌IL-1β和IL-12，促進(jìn)TH1細(xì)胞分化和CD8+T細(xì)胞的激活。充分發(fā)揮治療效果，在PD-1抗體治療期間，需要cDC1對(duì)CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生的IFNγ產(chǎn)生反應(yīng)。

 

Immunity 49, 1148–1161.e7 (2018).

B細(xì)胞
IFNγ與B細(xì)胞受體和CD40激活信號(hào)結(jié)合，誘導(dǎo)生發(fā)中心主轉(zhuǎn)錄因子BCL-6的表達(dá)。IFNγ還與IL-12協(xié)同工作，促進(jìn)抗體類從IgM轉(zhuǎn)換到IgG2a，從而產(chǎn)生高親和力和特異性抗體，具有抗體依賴的細(xì)胞毒性，從而可能促進(jìn)腫瘤抗原的加工和呈遞。

巨噬細(xì)胞
IFNγ最初被命名為“巨噬細(xì)胞激活因子”，驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞的經(jīng)典激活，通常被稱為“IFNγ啟動(dòng)”。
IFNγ信號(hào)使巨噬細(xì)胞被TLR誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)激活。
IFNγ啟動(dòng)通過(guò)下調(diào)miR-3473b，驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞走向促炎和抗腫瘤性的M1表型，從而抑制M2表型，TAMs對(duì)IFNγ的反應(yīng)產(chǎn)生CXCL9和CXCL10，這不僅促進(jìn)TME的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，還可能抑制血管生成。
促腫瘤作用
DCs和TAM在接受IFN-γ刺激之后，上調(diào)抑制分子IDO和PD-L1等表達(dá)，通過(guò)調(diào)節(jié)代謝，促進(jìn)腫瘤血管新生等，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。IDO也可以促進(jìn)TGF-β等細(xì)胞因子產(chǎn)生，進(jìn)一步促進(jìn)Treg分化增殖，產(chǎn)生免疫抑制。

 

J. Hematol. Oncol. 11, 100 (2018)
IFNγ還促進(jìn)髓系細(xì)胞中iNOS的表達(dá)，從而將必需的氨基酸l-精氨酸分解為自由基一氧化氮(NO)。NO通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、染色體凝結(jié)和DNA片段，促進(jìn)抗腫瘤作用，但通過(guò)p53誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞基因組不穩(wěn)定性，促進(jìn)血管生成，具有促腫瘤作用。具體作用與其濃度等有關(guān)。

 

Int J Mol Sci . 2020 Dec 10;21(24):9393.

腫瘤細(xì)胞
癌細(xì)胞是TME中對(duì)IFNγ的關(guān)鍵反應(yīng)者，與免疫細(xì)胞一樣，IFNγ同時(shí)驅(qū)動(dòng)免疫激活（隊(duì)友）和免疫抑制（對(duì)手）效應(yīng)。

 

Cell 167, 397–404.e9 (2016）
IFNγ對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫激活活性，很大程度上歸因于誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞MHCI類表達(dá)，以及腫瘤細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌CXCL9、CXCL10和CXCL11，以促進(jìn)淋巴細(xì)胞遷移，抑制血管生成（抗腫瘤性）。

相反，CXCL11由于與CXCR7結(jié)合而具有多效性活性，促進(jìn)血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。CXCL9和CXCL10促進(jìn)TH1和TH17效應(yīng)細(xì)胞功能，而CXCL11通過(guò)IL-10促進(jìn)TH2細(xì)胞反應(yīng)和reg調(diào)節(jié)功能。

藥物開(kāi)發(fā)時(shí)，構(gòu)建偏倚的合成配體，激活CXCL9或CXCL10T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而非CXCL11誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，以促進(jìn)抗腫瘤免疫。

與APCs類似，腫瘤通過(guò)MHCI類（抗腫瘤）向T細(xì)胞表面呈現(xiàn)抗原；然而，MHCI類分子也可以作為“自我”的標(biāo)記物，結(jié)合NK細(xì)胞上的抑制受體，以防止殺傷（促腫瘤）。MHCI類在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)是可變的，免疫抑制腫瘤經(jīng)常下調(diào)MHCI類表達(dá)，從而逃避免疫監(jiān)測(cè)。

 

Cell 178, 933–948.e14 (2019).IFNγ調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中的許多存活和凋亡途徑。例如，IFNγ通過(guò)IFNGR誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡（抗腫瘤）。相反，IFNγ的促腫瘤作用，通過(guò)誘導(dǎo)PDL1、IDO1、iNOS、FAS和FASL的表達(dá)來(lái)介導(dǎo)的。腫瘤細(xì)胞是TME中IDO1的主要來(lái)源，也是NO的主要來(lái)源。腫瘤來(lái)源的iNOS促進(jìn)血管生成，增加血管化和腫瘤生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞表達(dá)FAS和FASL，前者介導(dǎo)抗腫瘤作用（腫瘤細(xì)凋亡），后者介導(dǎo)促瘤作用（免疫效應(yīng)細(xì)胞凋亡）。

血管系統(tǒng)和淋巴管
TME內(nèi)的血管系統(tǒng)和淋巴管，具有促致瘤和抗腫瘤作用，這方面的研究現(xiàn)在滯后了。多年來(lái)，TME內(nèi)的血管生成一直是重要的藥靶，但臨床結(jié)果不同。淋巴管最近被證明不僅是TME中免疫細(xì)胞交換的被動(dòng)導(dǎo)管，而且是炎癥和免疫的重要調(diào)節(jié)因子。

IFNγ阻礙淋巴管生長(zhǎng)，產(chǎn)生致瘤作用；T細(xì)胞來(lái)源的IFNγ通過(guò)下調(diào)淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體1、podoplanin、prospero homeobox protein 1 、抑制淋巴管生成。IFNγ不影響淋巴管生成的起始，而是抑制淋巴血管形成持續(xù)過(guò)程，導(dǎo)致淋巴密度降低。

IFNγ誘導(dǎo)PDL1在淋巴管上的表達(dá)，這限制了CD8+T細(xì)胞在TME中的聚集。IFNγ還通過(guò)誘導(dǎo)CXCL9、CXCL10和IDO1的表達(dá)，間接促進(jìn)TME的新生血管。
簡(jiǎn)評(píng)：很多分子扮演了雙面角色，IFN-γ也不例外。

 

來(lái)源:閑談 Immunology

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逐典免疫干擾素IFNγ產(chǎn)品特點(diǎn)：

1. 高純度；2.高特異性；3.無(wú)動(dòng)物源（AOF）;4.GMP級(jí)別;5.無(wú)His標(biāo)簽

2.

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：

SDS-PAGE鑒定和SEC-HPLC純度：還原的SDS-PAGE 未見(jiàn)雜蛋白（左）；SEC-HPLC顯示高純度大于 98%，無(wú)聚集體產(chǎn)生（右）

 

SDS-PAGE鑒定和SEC-HPLC純度圖

應(yīng)用案例：

IFN-γ活性：

測(cè)定 #1： 由其在 HeLa 細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力確定， ED 50 為 5.0-10.0 ng/ml。

測(cè)定 #2： 使用 HT-29 細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞毒性測(cè)定確定 的 ED 50 ≤ 0.05 ng/ml，對(duì)應(yīng)比活 ≥ 2 x 10 7 units/mg 的比活性。