細(xì)胞因子調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中各類免疫細(xì)胞，影響抗腫瘤免疫反應(yīng)。
 

1. IL-1βIL-1β是一種有效的促炎細(xì)胞因子，參與調(diào)節(jié)自身免疫性炎癥、促炎反應(yīng)、細(xì)胞增殖和細(xì)胞分化。這種細(xì)胞因子主要由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生一種pro-IL-1β 的前蛋白，通過炎性Caspase-1（CASP1/ICE）蛋白水解加工成活性形式IL-1β，隨后與IL-1受體CD121a/IL1R1和CD121b/IL1R2亞基結(jié)合。其他細(xì)胞類型產(chǎn)生和分泌IL-1β，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。包括脂肪細(xì)胞、單核細(xì)胞、DC、成纖維細(xì)胞、B細(xì)胞、TAMs和一些癌細(xì)胞等。

 

 

Immunity. 2019

在TME中，IL-1β在乳腺癌等多種實體瘤中巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞上調(diào)表達(dá)，可控制腫瘤侵襲，上調(diào)原發(fā)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，增加管腔乳腺癌細(xì)胞的侵襲性，并通過NF-κB通路增加IL-6的產(chǎn)生，促進(jìn)腫瘤生長和侵襲性。IL-1β與乳腺癌等腫瘤的不良預(yù)后有關(guān)。IL-1β是上游細(xì)胞因子，抑制惡性腫瘤中IL-1β信號傳導(dǎo)，被認(rèn)為是癌癥治療的有效策略，IL-1β抑制劑Canakinumab嘗試進(jìn)行了非小細(xì)胞肺癌的3期臨床（CANOPY-A study），但是沒有達(dá)到主要終點（DFS）（諾華官網(wǎng)https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-provides-update-phase-iii-canopy-study-evaluating-canakinumab-adjuvant-treatment-non-small-cell-lung-cancer）。但是目前仍有兩項腫瘤相關(guān)臨床研究在進(jìn)行，一項是哥倫比亞大學(xué)的透明細(xì)胞性腎細(xì)胞癌（NCT04028245）;另一項是M.D. Anderson Cancer Center的肺癌預(yù)防性研究（NCT04789681）。2. IL-2IL-2作為T細(xì)胞生長因子被發(fā)現(xiàn)（IL-2/IL-2R研究簡史及藥物開發(fā)），在腫瘤微環(huán)境腫可以促進(jìn)T細(xì)胞（含Treg）活化、擴增。對IL-2的開發(fā)，一直是抗腫瘤免疫的熱點，走過了很多的彎路，也獲得很多經(jīng)驗。最近羅氏的PD1-IL2v成為新的方向（羅氏領(lǐng)銜PD1-IL2，賽諾菲帶隊PD(L)1-IL15）。3.IL-6IL-6是一種多功能細(xì)胞因子和脂肪因子，顯然具有促腫瘤和促炎作用。它最初被確定為B細(xì)胞刺激因子-2（B cell stimulating factor-2， BSF-2）和免疫球蛋白產(chǎn)生的誘導(dǎo)劑。IL-6促進(jìn)Th2分化，同時抑制Th1極化，維持Th1和Th2免疫細(xì)胞之間的動態(tài)平衡，并調(diào)節(jié)產(chǎn)生IL-17的Th17細(xì)胞與Treg之間的平衡。IL-6由非惡性細(xì)胞產(chǎn)生，如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。在腫瘤微環(huán)境中，其主要來源是一些癌細(xì)胞、TAMs、髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）、Th2細(xì)胞和CAFs。IL-6是慢性炎癥性疾病、自身免疫性疾病、癌癥和腫瘤免疫的主要參與者。
 

IL-6結(jié)合其受體，下游通過JAK-STAT、MAPK-ERK和PI3K-Akt通路傳遞信號，激活轉(zhuǎn)錄。其中STAT3信號通路被認(rèn)為是癌癥炎癥的主要途徑，在惡性細(xì)胞中經(jīng)常被激活，并在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境炎癥相關(guān)關(guān)鍵基因轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
 

癌癥炎癥對于抗腫瘤起著雙重作用，即具有一定抗腫瘤的作用，但是也促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，癌癥血管新生，內(nèi)皮細(xì)胞激活，癌癥細(xì)胞遷移能力增強，這些都給癌癥進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的提供了良好的生態(tài)位。

 

 

腫瘤微環(huán)境中的IL-6的作用（（Nat. Rev. Immunol. 2018）

因此，阻斷IL-6，以及靶向IL-6-STAT3軸是一種潛在抗腫瘤治療策略，可能有益于乳腺癌的治療。目前有多項托珠單抗治療腫瘤（尤其是乳腺癌）的臨床研究在進(jìn)行。4. IL-7 IL-7 是IL-2之外另外一種T細(xì)胞生長因子，可以促進(jìn)T細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞活化增殖，有助于根除腫瘤。然而，上皮癌可以異常表達(dá) IL-7Rα 和 IL-7，促進(jìn)炎癥，腫瘤細(xì)胞增殖，對化療產(chǎn)生耐受，導(dǎo)致促腫瘤環(huán)境形成。
 

5. IL-8IL-8，也稱為CXCL8，是一種促炎趨化因子，由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。IL-8被稱為中性粒細(xì)胞趨化因子，可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和粒細(xì)胞募集、脫顆粒和吞噬作用，與肥胖、癌癥有關(guān)，并可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞和氧化應(yīng)激介質(zhì)募集到局部炎癥中以發(fā)揮細(xì)胞毒性活性。腫瘤微環(huán)境中，TAMs、CAFs和一些癌細(xì)胞分泌IL-8，可促進(jìn)多種抑制性免疫細(xì)胞（如MDSCs等）募集、增殖和存活，抑制CD8+ T細(xì)胞活性，并刺激細(xì)胞分泌有助于乳腺癌等進(jìn)展的其他生長因子。（IL-8促進(jìn)腫瘤發(fā)展，免疫治療新靶點）

 

 

IL-8介導(dǎo)腫瘤進(jìn)展（Pharmacol Ther. 2020 ）

使用小分子或抗體阻斷CXCL8-CXCR1/2軸，可能會產(chǎn)生抗腫瘤活性。目前還在研的藥物是Syntrix Biosystems的SX-682(CXCR1/2抑制劑)，抑制MDSCs招募，聯(lián)合O藥治療轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（NCT04477343）,聯(lián)合K藥治療治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（NCT03161431），單要或聯(lián)合地西他濱治療骨髓增生異常綜合征（NCT04245397）。
 

6. IL-10IL-10被稱為人細(xì)胞因子合成抑制因子（ cytokine synthesis inhibitory factor），在免疫調(diào)節(jié)、感染、炎癥、自身免疫、移植和腫瘤發(fā)生方面具有多種多效性作用。它通過抑制炎性細(xì)胞因子（如 TNF-α、IL-6 和 IL-1）的表達(dá)，而具有強效抗炎作用，被認(rèn)為是腫瘤進(jìn)展中最重要的免疫抑制細(xì)胞因子之一。

 

 

J Exp Med (2020)

一般來說，IL-10主要由Th2、Th1、Treg和Th17產(chǎn)生，也可由CD8+ T細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、DCs、B細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、上皮細(xì)胞甚至一些腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生。受體IL-10受體是一種雙受體復(fù)合物，由IL-10受體1（IL-10R1）和IL-10R2的兩個拷貝組成。這兩個亞基都屬于II類細(xì)胞因子受體家族。IL-10R1與IL-10形成特異性高親和力相互作用，而IL-10R2是一種共享的低親和力受體。DCs、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK、Treg細(xì)胞和肥大細(xì)胞表達(dá)IL-10R1，而IL-10R2亞基普遍表達(dá)。信號通路
 

在人類中，IL-10首先與IL10R1結(jié)合，然后該復(fù)合物與IL10R2結(jié)合，形成異四聚體（兩個IL10R1/兩個IL10R2），從而組裝IL-10R復(fù)合物，這是啟動IL-10信號通路的第一步。一旦復(fù)合物組裝，分別與 IL-10R1 和 IL-10R2 相關(guān)的 Jak1 和 Tyk2 被激活并磷酸化IL10R1 亞基的細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞質(zhì)尾部，導(dǎo)致STAT3和STAT1或STAT5的募集和磷酸化/激活，STAT3與IL-10信號轉(zhuǎn)導(dǎo)最顯著相關(guān)，驅(qū)動阻斷各種炎癥通路的抗炎介質(zhì)的表達(dá)。腫瘤微環(huán)境IL-10 在調(diào)節(jié)腫瘤免疫反應(yīng)，取決于 TME 免疫細(xì)胞上表達(dá)的IL-10 受體的數(shù)量。IL10主要由腫瘤微環(huán)境中M2/TAM、淋巴細(xì)胞和癌細(xì)胞產(chǎn)生和表達(dá)，促進(jìn)腫瘤生長、血管生成、腫瘤逃逸和轉(zhuǎn)移。此外，IL-10水平增加Treg細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌另外一種抑制性細(xì)胞因子TGF-β。7. IL-12IL-12是異二聚體促炎細(xì)胞因子小家族的成員，主要由APC（DC和活化的巨噬細(xì)胞）產(chǎn)生和表達(dá)。IL-12刺激先天性和適應(yīng)性免疫的效應(yīng)細(xì)胞，激活巨噬細(xì)胞極化為M1型，并增強TME中的抗腫瘤細(xì)胞毒性免疫應(yīng)答。

 

 

Immunity 2019

IL-12受體由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2亞基組成，通常在T細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和DC群體中表達(dá)。IL-12與其在靶細(xì)胞上表達(dá)的受體結(jié)合后，JAK2和TYK2促進(jìn)STAT4的磷酸化和同源二聚化，活化的STAT4誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子T-box（T-bet）的轉(zhuǎn)錄，控制Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，以募集和募集細(xì)胞毒性 NK 和 CD8+ T 細(xì)胞。T-bet和STAT4下調(diào)RORγt，從而限制了Th17和Treg在腫瘤內(nèi)的產(chǎn)生和增殖。IL-12促進(jìn)初始CD8+T細(xì)胞分化為效應(yīng)表型，并作為CD8+ T抗凋亡因子，通過釋放穿孔素和蛋白水解酶直接破壞微生物和癌細(xì)胞。
 

目前有眾多的重組IL-12或者IL-12 mRNA在臨床階段。例如ADV/IL-12 治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NCT04911166）；NHS-IL12 治療卡波西肉瘤（NCT04303117）等。
 

8.IL-15IL-15是另外一個非常有前景的抗腫瘤免疫細(xì)胞因子，可以刺激T細(xì)胞增殖、產(chǎn)生細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、刺激B細(xì)胞合成免疫球蛋白以及NK細(xì)胞的產(chǎn)生和持續(xù)存活。IL-15 受體包括與IL-2、IL-4、IL-7、IL-15 和 IL-21 共享的 γc亞基，以及與 IL-2 共享的 IL-2Rβ 以及 IL-15 特異性亞基 IL15Rα，該受體通過 JAK1/3 和 STAT5/STAT3 系統(tǒng)發(fā)出信號。與 IL-2 相比，IL-15對Tregs沒有明顯的作用。2022年5月23日，ImmunityBio向FDA遞交IL-15超級激動劑N-803的上市申請，與卡介苗聯(lián)合治療卡介苗不響應(yīng)的非肌肉浸潤性膀胱癌（NMIBC），前期數(shù)據(jù)顯示CR可達(dá)70%以上，后因CMO存在問題而上市受阻，目前重新遞交上市申請。9. IL-17AIL-17A是參與過敏反應(yīng)相關(guān)的促炎細(xì)胞因子。在人類中，IL-17A水平升高與感染、抗菌免疫、慢性炎癥性疾病、肥胖和自身免疫性疾病有關(guān)。（IL-17與腫瘤免疫，敵人or朋友？）
 

IL-17產(chǎn)生細(xì)胞

除了經(jīng)典的Th17細(xì)胞之外，現(xiàn)在IL-17產(chǎn)生細(xì)胞已經(jīng)拓展至更大的群體，包括：

• Th17細(xì)胞
• IL-17+CD8+T細(xì)胞
• γδT17細(xì)胞
• Th1細(xì)胞
• NK細(xì)胞
• 中性粒細(xì)胞
• 巨噬細(xì)胞
• 部分內(nèi)皮細(xì)胞

 

IL-17與腫瘤免疫

IL-17來源廣泛，因而在抗腫瘤免疫中，作用多樣，概括起來，還是同時具有抗腫瘤活性和促腫瘤進(jìn)展的作用。

 

 

IL-17產(chǎn)生細(xì)胞與腫瘤免疫（Immune Netw. 2020）

乳腺微環(huán)境中高水平的IL-17A與乳腺癌的高度侵襲性和侵襲性表型有關(guān)。IL-17A誘導(dǎo)ERK1/2磷酸化、p38 MAPK和STAT3（IL-6-STAT3）信號通路的激活，并促進(jìn)腫瘤生長、組織侵襲、組織重塑和基質(zhì)降解物質(zhì)（如MMP，包括MMP2和MMP9、遷移、抑制細(xì)胞凋亡和血管生成（通過激活VEGF和CXCL8表達(dá)）。10.IL-21IL21使用共同的 γc 及其細(xì)胞因子特異性 IL-21Rα 鏈, 調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。IL-21 在 B 細(xì)胞分化為漿細(xì)胞和T 濾泡輔助細(xì)胞 （Tfh） 的發(fā)育中起主要作用; 誘導(dǎo)CD8+ T、NK 細(xì)胞激活、抗病毒活性和抗腫瘤活性增強; 可以促進(jìn)Th17細(xì)胞的發(fā)育。IL-21R 已被證明在多種造血惡性腫瘤中表達(dá)。在慢性淋巴細(xì)胞白血病 （CLL）、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤 （DLBCL） 和套細(xì)胞淋巴瘤。鑒于其增強 CD8+ T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞細(xì)胞毒性活性的能力，IL-21 已被評估用于治療癌癥。11.IL-23IL-23 是一種異二聚體促炎細(xì)胞因子，屬于 IL-12 細(xì)胞因子家族。這兩者有一個共同的p40亞基，該亞基與p35亞基共價連接形成IL-12，或與p19亞基共價連接形成IL-23。它是Th17細(xì)胞分化、維持和擴增的關(guān)鍵細(xì)胞因子。IL-23主要由DC和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，但也由單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、先天淋巴細(xì)胞、γδ T細(xì)胞、B細(xì)胞和M2/TAM細(xì)胞產(chǎn)生。異二聚體IL-23細(xì)胞因子受體由IL12Rβ1（IL-12受體）和IL-23R組成，前者通過酪氨酸激酶-2（tyrosine kinase-2， TYK2）發(fā)出信號，后者通過JAK2發(fā)出信號以激活STAT3。IL-23受體可在T細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和DC細(xì)胞群中表達(dá)較弱。

 

IL-23 被確定參與腫瘤相關(guān)炎癥與腫瘤免疫逃逸，可直接影響多種癌前病變和惡性腫瘤。IL-23參與乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，并與較高的乳腺癌腫瘤大小和分期有關(guān)。12. IFN-γIFN-γ因其干擾病毒生長的能力而得名，是一種多能細(xì)胞因子，在免疫調(diào)節(jié)、抗微生物/抗病毒宿主防御、過敏、自身免疫性疾病、肥胖和抗腫瘤免疫中發(fā)揮有爭議的作用。它增強了對炎癥分子（TLR配體和TNF）的反應(yīng)、NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能以及M1巨噬細(xì)胞的數(shù)量，以提供吞噬活性。它是先天免疫應(yīng)答中的重要自分泌信號，也是適應(yīng)性應(yīng)答中的旁分泌信號。在炎癥期間，CD4+ Th1細(xì)胞是IFN-γ的主要來源，可促進(jìn)Th1和NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ。IFN-γ通過促進(jìn)初始CD4+ T細(xì)胞分化為Th1和Th2細(xì)胞，增加CD8+ T細(xì)胞的殺傷能力并減少Tregs的增殖，觸發(fā)促炎反應(yīng)的激活。在DC中，IFN-γ信號通路有助于其成熟、IL-12、IL-1β的產(chǎn)生以及CD4+和CD8+ T細(xì)胞的活化。在 TME 中，IFN-γ 的濃度決定了其功能是抗腫瘤還是促腫瘤。高劑量IFN-γ刺激JAK-STAT1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并可誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡和凋亡。然而，宿主浸潤細(xì)胞或免疫治療期間在腫瘤部位產(chǎn)生的低劑量IFN-γ可提高腫瘤細(xì)胞存活率，通過激活癌細(xì)胞中的ICAM1-PI3K-Akt-Notch1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移風(fēng)險和EMT轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)。13. TNF-αTNFα 是一種主要的炎性細(xì)胞因子和脂肪因子，在高濃度存在時被描述為出血性腫瘤壞死的循環(huán)和內(nèi)毒素誘導(dǎo)因子。它主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，少部分由 B 和 T（細(xì)胞毒性 CD8+ 和 CD4+ Th1）細(xì)胞、NK 細(xì)胞、肥大細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、破骨細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和肌肉細(xì)胞產(chǎn)生。它既可以作用于自分泌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，也可以作用于旁分泌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。一般來說，作為一種脂肪因子，它與肥胖有關(guān)，促進(jìn)胰島素抵抗和2型糖尿病。它參與促炎反應(yīng)的產(chǎn)生，因為它可以激活和上調(diào)400多個炎癥基因，并刺激許多不同的細(xì)胞反應(yīng)。TNFα參與乳腺癌細(xì)胞存活和/或增殖、促腫瘤、侵襲性、促腫瘤巨噬細(xì)胞浸潤、CAF表型、炎性趨化因子表達(dá)（如C-X-C基序配體8（CXCL8/IL-8））和血管生成，其過度表達(dá)通常與侵襲性癌癥行為和不良預(yù)后有關(guān)。TNFα 和 IL-1β 是 TME 中常見的促炎細(xì)胞因子。因此，阻斷TNFα或其受體可能具有顯著的抗腫瘤作用。14. GM-CSFGM-CSF 是一種 23 kDa 的糖蛋白，與由 1 型細(xì)胞因子受體家族亞基組成的異二聚體受體結(jié)合。GM-CSF 是活化的 T 淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)物。GM-CSF 刺激中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、巨核細(xì)胞和紅系細(xì)胞系的造血集落形成細(xì)胞的存活。GM-CSF刺激抗原呈遞給免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和 DC 上 II 類 MHC 和 Fc 受體的表達(dá)。GM-CSF 刺激中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞介導(dǎo) ADCC 的能力。GM-CSF在抗腫瘤臨床研究階段，用于治療黑色素瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。15. TGF-βTGF-β配體幾乎由所有細(xì)胞類型分泌，包括上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞，它們無活性并儲存在腫瘤微環(huán)境。 TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可以抑制良性細(xì)胞的細(xì)胞生長，但促進(jìn)癌細(xì)胞生長。在良性細(xì)胞中，TGF-β可誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、分化、細(xì)胞凋亡和自噬，上皮細(xì)胞分泌的TGF-β可以抑制基質(zhì)成纖維細(xì)胞和炎癥細(xì)胞中旁分泌因子的產(chǎn)生。然而，一旦良性細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過調(diào)節(jié)免疫逃逸、纖維化和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）來促進(jìn)癌癥進(jìn)展。（TGF-β抑制8類免疫細(xì)胞--作用重要，成藥困難。）

 

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