經(jīng)前煩躁癥（Premenstrual dysphoric disorder, PMDD）是經(jīng)前期綜合征（Premenstrual Syndrome, PMS）的嚴重類型（DSM-5將其列為抑郁癥的五類病型之一），其臨床表現(xiàn)包含多種與動情周期同步出現(xiàn)的軀體（痛覺過敏等）及情緒癥狀（抑郁焦慮等），眾多文獻證據(jù)表明PMDD癥狀產(chǎn)生與神經(jīng)類固醇激素異常波動密切相關(guān)。舒郁膠囊是由柴胡、白芍、香附及甘草四味中藥提取物配伍而成的組分中藥，疏肝解郁、理氣暢中。大量臨床及臨床前研究報道證實舒郁膠囊治療PMDD療效卓著，但具體機制不明。

基于此，2024年3月19日山東中醫(yī)藥大學(xué)魏盛教授研究團隊在Phytomedicine雜志發(fā)表了“ShuYu capsule alleviates emotional and physical symptoms of premenstrual dysphoric disorder: Impact on ALLO decline and GABAA receptor δ subunit in the PAG area”的研究成果，揭示了舒郁膠囊通過對ALLO下降和PAG區(qū)GABAA受體δ亞基的影響可緩解經(jīng)前煩躁癥的情緒和軀體癥狀。
 

氟西汀是一種典型的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，在臨床環(huán)境中通常被用作緩解PMDD情緒障礙的一線藥物，但療效不佳且副作用大。傳統(tǒng)中醫(yī)復(fù)方療效確切但作用靶點不清、機制不明。本研究旨在探討中藥舒郁膠囊治療PMDD大鼠情緒和軀體癥狀的可能靶點和機制。具體來說，重點集中情緒調(diào)節(jié)和痛覺過敏易感性相關(guān)的中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)�？紤]到ALLO-GABAA受體功能的潛在機制，作者進行了一系列實驗來評估舒郁膠囊的藥效，揭示了藥物的療效與ALLO濃度波動對PAG區(qū)域GABAA受體功能的關(guān)系。研究結(jié)果表明，舒郁膠囊顯著改善了PMDD大鼠的動情周期依賴性的抑郁樣行為，并減少了應(yīng)激誘導(dǎo)的痛覺過敏。與低劑量氟西汀類似，舒郁膠囊靶向并減輕ALLO的急劇下降，挽救GABAAR亞基功能的上調(diào)，激活PAG神經(jīng)元。舒郁膠囊的作用提示了PMDD癥狀的中心機制，涉及PAG區(qū)域的ALLO-GABAA受體功能。這項研究強調(diào)了傳統(tǒng)中藥在治療與PMDD相關(guān)的情緒和軀體癥狀方面的潛力，揭示了針對這種疾病的新的治療方法。
 

圖1. PMDD抑郁大鼠模型制備及舒郁膠囊療效評價
 

該研究首先通過液質(zhì)聯(lián)用的方法明確了舒郁膠囊中主要成分，鑒定出76個化合物。對動情周期規(guī)律大鼠利用強迫游泳應(yīng)激篩選PMDD模型，并證實舒郁膠囊干預(yù)可明顯改善模型動物動情周期依賴性抑郁樣及痛覺過敏行為（圖1）。

圖2. 舒郁膠囊通過激活PMDD大鼠PAG腦區(qū)神經(jīng)元減弱木僵和逃逸行為

隨后，研究人員利用c-fos染色了解模型及藥物干預(yù)對于PAG腦區(qū)神經(jīng)元的功能性激活情況，并對各組大鼠PAG腦區(qū)施行電刺激記錄引發(fā)動物木僵和逃逸行為的電流閾值，證實舒郁膠囊干預(yù)可通過激活PAG腦區(qū)神經(jīng)元改善模型動物痛覺敏感（圖2）。
 

5-HT系統(tǒng)參與各種疾病狀態(tài)，包括抑郁、焦慮和疼痛狀態(tài)等，這也是抗PMDD臨床一線治療藥物氟西汀的主要作用靶點。因此，作者假設(shè)舒郁膠囊可以通過調(diào)節(jié)PAG中5-HT系統(tǒng)來改善PMDD大鼠的抑郁和疼痛敏感性。為了驗證這一假設(shè)，在上述基礎(chǔ)上，研究人員利用微透析技術(shù)，實時監(jiān)測各組動物PAG腦區(qū)細胞外5-HT及其代謝產(chǎn)物含量，發(fā)現(xiàn)舒郁膠囊干預(yù)對5-HT濃度幾乎無影響，排除了5-HT系統(tǒng)參與舒郁膠囊藥效發(fā)揮（圖3）。
 

圖4. 舒郁膠囊可阻斷ALLO的減少以改善PMDD大鼠的抑郁樣行為
 

隨后，研究人員通過檢測動情周期不同時期各組大鼠血漿ALLO含量，并利用緩釋泵模擬ALLO快速撤退，發(fā)現(xiàn)外周ALLO的快速下降是PMDD癥狀發(fā)生的可能原因，而舒郁膠囊干預(yù)可延緩ALLO快速下降并改善癥狀（圖4）。
 

圖5. 舒郁膠囊降低PMDD模型動物PAG腦區(qū)GABAA受體δ亞基上調(diào)改善大鼠痛覺過敏

由于ALLO是GABAA受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，研究人員又檢測了動情間期晚期（PMDD癥狀呈現(xiàn)期）各組動物PAG腦區(qū)GABAA受體亞基表達水平，證實舒郁膠囊干預(yù)可明顯糾正模型動物GABAA受體δ亞基上調(diào)。最后，為了驗證以上機制，研究人員在各組動物PAG腦區(qū)分別注射GABAA受體激動劑和拮抗劑，發(fā)現(xiàn)舒郁膠囊可顯著改善激動劑所引起PMDD模型大鼠痛覺過敏行為（圖5）。
 

圖6. 舒郁膠囊改善PMDD模型大鼠軀體及情緒癥狀機制圖

研究方法亮點
總之，利用強迫游泳應(yīng)激篩選PMDD模型，該研究證實舒郁膠囊可改善模型動物動情周期依賴性抑郁樣和痛覺過敏行為。在排除5-HT系統(tǒng)參與后，研究人員發(fā)現(xiàn)中藥干預(yù)作用與PAG腦區(qū)由于ALLO急劇下降引發(fā)的GABAA受體δ亞基上調(diào)有關(guān)。綜合緩釋泵模擬和受體激動/拮抗實驗結(jié)果，研究人員首次系統(tǒng)闡釋了中藥舒郁膠囊抗PMDD可能中樞機制：抵消了動情間期晚期ALLO急速生理性下降，進而影響了腦區(qū)對ALLO撤退的反應(yīng)性以及隨后發(fā)生的對外界刺激的行為反應(yīng)的改變（圖6）。

該研究不僅拓展了PAG腦區(qū)敏感性在PMDD發(fā)病機制中的作用，而且揭示了復(fù)方中藥舒郁膠囊治療PMDD的中樞機制與PAG腦區(qū)四氫孕酮與γ-氨基丁酸受體的相關(guān)性，這為中醫(yī)藥治療情緒類疾病提供又一有力證據(jù)，將進一步推動中醫(yī)藥治療PMDD現(xiàn)代機制的研究與闡釋。另外，該研究將中藥舒郁膠囊與一線西藥氟西汀對比，開展兩種藥物抗PMDD療效特點及機制研究，將對國際醫(yī)學(xué)關(guān)注的難題和熱點，給出中醫(yī)學(xué)科學(xué)證據(jù)的回答。更為重要的是，中醫(yī)證候PMDD肝氣郁證將進入國際關(guān)注的臨床亞型與療效關(guān)系的研究之中。

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文章原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.phymed.2024.155549

團隊介紹
山東中醫(yī)藥大學(xué)耿希文副教授、王新宇博士和劉坤博士是論文的共同第一作者，山東中醫(yī)藥大學(xué)魏盛教授、李可建教授和劉偉教授是該論文的共同通訊作者，山東中醫(yī)藥大學(xué)邢影、許佳玲、李自發(fā)、張浩、胡明會、高鵬、陳丹對該工作做出重要貢獻。該工作得到了國家自然科學(xué)基金、山東省自然科學(xué)基金、泰山學(xué)者工程專項、濟南市市校融合發(fā)展戰(zhàn)略工程項目等聯(lián)合資助。
 

通訊作者，魏盛，醫(yī)學(xué)博士，山東中醫(yī)藥大學(xué)教授、博士研究生導(dǎo)師。山東省泰山學(xué)者青年專家，山東省高校優(yōu)秀青創(chuàng)團隊情志致病病因與發(fā)病機制研究創(chuàng)新團隊帶頭人，山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥與腦科學(xué)青創(chuàng)團隊召集人，中醫(yī)情志學(xué)國家中管局重點學(xué)科后備學(xué)科帶頭人、研究室負責(zé)人，中華中醫(yī)藥學(xué)會中醫(yī)基礎(chǔ)理論分會委員，中國藥理學(xué)會神經(jīng)精神藥理學(xué)專業(yè)委員會委員，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會基礎(chǔ)理論專業(yè)委員會青年委員。主要方向為中醫(yī)情志病證的腦環(huán)路基礎(chǔ)和中醫(yī)藥干預(yù)機制、中藥神經(jīng)精神活性成分篩選關(guān)鍵技術(shù)及其產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。先后主持重大新藥創(chuàng)制國家科技重大專項子課題、國家自然科學(xué)基金面上項目等國家級項目5項，省部級項目7項，作為骨干成員參研國家自然科學(xué)基金課題18項。在Cellular & Molecular Immunology，Phytomedicine，Neural Regeneration Research等國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊共發(fā)表論文近200篇，其中一作/通訊SCI收錄25篇，最高影響因子24.1，H指數(shù)12。獲授權(quán)國家發(fā)明專利/軟件著作權(quán)20余項。獲得教育部自然科學(xué)二等獎、山東中醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)一等獎各1項，山東省科技進步二等獎、山東省高等學(xué)�？茖W(xué)技術(shù)二等獎各2項。