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白介素2（IL-2)的分類、功能及在腫瘤治療上的應用

瀏覽次數(shù)：1190　發(fā)布日期：2024-3-26　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

白細胞介素-2（interleukin 2），簡稱白介素-2（IL-2），在趨化因子家族中扮演著重要的角色，參與機體免疫反應的表達和調(diào)節(jié)，已廣泛應用于腫瘤治療的佐劑。

一，IL-2家族和分類

白介素是由多種細胞產(chǎn)生并作用于多種細胞的一類細胞因子（Cytokine），最初由白細胞產(chǎn)生又在白細胞間發(fā)揮作用，由此得名。1979年，第二屆國際淋巴因子專題會議將免疫應答過程中白細胞間相互作用的細胞因子統(tǒng)一命名為白介素（Interleukin，IL），根據(jù)新確定的因子依次命名，例如IL-1、IL-2……。目前至少發(fā)現(xiàn)了38種白介素，分別命名為IL-1~IL-38。白介素功能復雜，形成網(wǎng)絡，復雜重疊，在免疫細胞的成熟、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等一系列過程中均發(fā)揮重要作用，此外它們還參與機體的多種生理及病理反應[1-2]。

IL-2屬于淋巴細胞活素，曾以胸腺細胞刺激因子（Thymocyte stimulating factor，TSF）、T細胞生長因子（T cell growth factor,TGF）等稱之。IL-2家族（γc家族）有5個成員，是信號傳導依賴于γc鏈（commonγ chain）的一組細胞因子，包括IL-2、IL-4、IL-13、IL-15和IL-21[1-3]。

二，IL-2的結構和分布

IL-2是1981年發(fā)現(xiàn)一種分子量15 KD、含有113個氨基酸殘基的糖蛋白。1983年，Taniguchi等成功克隆出人類IL-2基因，其位于4號染色體上，包含4個外顯子和3個內(nèi)含子，長度大約5 Kb。在結構上，IL-2空間結構由4個反向平行的α螺旋核心和小β片段組成[4-6]。IL-2主要由CD4+T細胞在抗原刺激后產(chǎn)生，也可以由CD8+T細胞、NK T細胞、肥大細胞、單核細胞和骨髓樹突狀細胞（MDC）產(chǎn)生[6-10]。

IL-2與細胞膜上的IL-2受體（Interleukin receptor，IL-2R）特異結合后發(fā)揮多種生物學功能[10-15]。IL-2R常在IL-2的靶細胞表面可表達，包括T細胞、NK細胞、B細胞及單核-巨噬細胞等。IL-2R是一個復合體，包含3條多肽鏈，1條為調(diào)節(jié)亞基的α鏈，分子量55 KD；兩條為信號亞基，即β鏈和γ鏈，分子量分別為75 KD和64 KD。α鏈的胞內(nèi)區(qū)較短，不能向細胞內(nèi)傳遞信號，而β鏈和γ鏈的胞內(nèi)區(qū)較長，具有傳導信號的能力。3種肽鏈單獨與IL-2結合的親和力較低，只有同時表達才能產(chǎn)生高度親和力。

三，IL-2的信號通路

IL-2是正常免疫功能的關鍵調(diào)節(jié)因子，能與細胞膜上的IL-2R復合體發(fā)生效應，產(chǎn)生信號而發(fā)揮作用。IL-2通過IL-2受體復合體發(fā)送信號，該復合物由兩個重要的信號亞基（IL-2Rβ、IL-2Rγ）和一個親和力調(diào)節(jié)亞基（IL-2Rα）組成。IL-2/IL-2R信號主要是通過IL-2Rβ、IL-2γ亞基胞內(nèi)區(qū)進行傳遞[18]，主要涉及以下3種信號傳導途徑[10,18-20]。

（1）JAK-STAT信號途徑。IL-2Rβ、IL-2Rγ上分別存在JAK1、JAK3的結合位點[16-17]，當IL-2與受體結合后，JAK激酶活化STAT-5上的磷酸化位點，STAT-5磷酸化后進行二聚化，然后遷移至細胞核調(diào)控相關基因的表達。除STAT-5外，STAT-1、STAT-3也能夠以同樣的方式活化。該信號途徑主要是與T 細胞的生長、效應T細胞的分化和功能相關。持久性T細胞免疫中CD8+記憶T細胞反應必須有IL-2的參與[10,21-23]，IL-2是許多T細胞反應的必要條件。

（2）JAK-SHC-Ras-MAPK信號途徑。當JAK激酶活化后，同樣可以活化IL- 2Rβ、IL-2Rγ自身的磷酸化位點，從而和SHC（src homology 2 domain containing）發(fā)生相互作用，再通過Ras、Raf，最后完成對MAPK的活化。該信號途徑主要是與細胞生長增殖相關[27-28]。

（3）JAKPI3K-Akt/p70 S6信號途徑。和其他細胞因子一樣，IL-2/IL-2R同樣可以活化PI3K， JAK1在一定程度上可以活化PI3K，活化的PI3K隨后可以活化其下游的信號分子Akt、p70 S6。該信號途徑與誘導活化細胞的死亡相關。有研究表明，一些治療也與信號途徑的調(diào)節(jié)有關[29-30]，也與細胞的遷移、粘附及腫瘤血管生成等人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關。另外，與其他細胞因子一樣，IL-2信號傳遞同樣受到細胞因子信號抑制物（Suppressor of cytokine signaling，SOCS）家族蛋白的負調(diào)控。SOCS-3磷酸化可以抑制STAT-5磷酸化和T細胞增值，進而調(diào)控IL-2應答[25,31]。

四，IL-2的功能及生物學活性

IL-2是T細胞衍生的常見細胞因子。它在T細胞、B細胞、NK細胞、巨噬細胞和少突神經(jīng)膠質(zhì)細胞等許多其他類型細胞的生長和分化中起著至關重要的作用。IL-2主要由T細胞產(chǎn)生，以自分泌和旁分泌方式發(fā)揮效應[10]。

IL-2生物學活性如下。

（1）刺激T細胞生長：IL-2生物學功能很廣泛，能夠對多種細胞類型如T細胞、B細胞、NK細胞等產(chǎn)生作用，其中最顯著的作用是影響T淋巴細胞的生長。

（2）誘導細胞毒作用。IL-2可以使接受刺激信號的CD8+T細胞活化為細胞毒T細胞（Cytotoxic T Lymphocyte，CTL）發(fā)揮細胞毒的殺傷作用。另外NK細胞活性和細胞毒都依賴于IL-2。靜止的NK細胞上只表達IL-2R的β鏈和γ鏈，對IL-2的親和力低，只能對高濃度的IL-2發(fā)生反應，大劑量IL-2誘導的淋巴因子激活的殺傷細胞（lymphokine-activatedkillercell，LAK）活性主要是NK細胞�；罨疦K細胞，表達IL-2R的α鏈，是高親和力的受體，低劑量IL-2使NK細胞產(chǎn)生IFNγ、TNFβ和TGFβ等因子，促進非特異性細胞毒素。

（3）對B細胞的作用。IL-2促進B細胞的生長及分化�；罨幕驉鹤兊腂細胞表面表達高親和力IL-2R，但是密度較低;高密度的IL-2可誘導B細胞生長繁殖，產(chǎn)生抗體。

（4）對巨噬細胞作用。人類單核-巨噬細胞受到IL-2的持續(xù)作用后，其殺菌力、細胞毒性均明顯增強，分泌細胞因子的能力也得到加強[32-39]。

總之，IL-2能夠激活T細胞產(chǎn)生細胞因子；刺激NK細胞增殖，增強NK的殺傷活性及細胞因子產(chǎn)生，誘導LAK細胞產(chǎn)生;促進B細胞增殖和分泌抗體；激活巨噬細胞等。IL-2通過三條信號通路對免疫細胞活化、生長、分化、生存和細胞因子產(chǎn)生進行調(diào)節(jié)。

五，IL-2與腫瘤臨床應用

免疫系統(tǒng)可以對抗腫瘤細胞，這一點早已證實。IL-2是第一種成功應用于癌癥患者治療的細胞因子。這是因為它不僅可以促進NK細胞，還能促進T細胞，誘導和增強細胞毒活性。在過去20年中，IL-2在不影響T細胞活性的情況下擴展T細胞的潛力，使得它作為癌癥患者免疫治療劑的作用得到確認[1-2]。

據(jù)報道，1988年，UFDP批準了IL-2用于轉移性黑色素瘤患者的治療。1992年研究其應用于腎細胞癌患者治療的結果，顯示需要大劑量IL-2，有明顯的劑量依賴性毒性反應[40-41]。IL-2應用于癌癥患者可見明顯的治愈和持久癌細胞衰退。2007年，有研究利用IL-2基因修飾的腫瘤細胞說明，包含IL-2的外分泌體可以誘導抗原特異性的Th1方向的免疫應答，并且使CTL發(fā)揮更有效的免疫作用，從而對腫瘤的生長產(chǎn)生顯著的抑制作用。這些研究說明了IL-2/IL-2R在免疫應答中的重要作用，為腫瘤患者治療提供新的方向。

2015年，Klatzmann等證明低劑量的IL-2也能使Tregs發(fā)揮作用，這一發(fā)現(xiàn)使IL-2免疫治療在臨床上成為可能，且進一步研究促使了細胞免疫療法的發(fā)展[42-43]。研究顯示，IL-2是免疫功能的關鍵調(diào)節(jié)因子，不僅可以對抗HR-HPV感染，而且可以發(fā)揮抗腫瘤作用。IL-2也可誘導免疫細胞活化產(chǎn)生IFN-γ，IL-2和IFN-γ都可以抑制腫瘤細胞增殖，利于宮頸癌細胞的清除[44]。

總之，在免疫治療方面，基于該細胞因子可促進CTL增殖的活性，IL-2已用于多種腫瘤患者的生物治療[11]，除了適用于腎癌、惡性黑色素瘤及癌性胸腹腔積液的治療，也可以適用于其他惡性腫瘤和免疫功能低下患者的綜合治療[45-48]。

六，逐典生物改良型細胞因子Human IL-2Pro(GMP級別）