IL-15是什么？

白細(xì)胞介素-15（interleukin -15，IL-15）是一種T細(xì)胞生長因子，于1994年被兩個(gè)獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，與IL-2具有類似的生物學(xué)功能。IL-15是一種多效性細(xì)胞因子。許多類型的細(xì)胞在廣泛的組織中不斷表達(dá)IL-15，包括巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）、T細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。即便如此，巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞也是IL-15的主要產(chǎn)生者。細(xì)胞來源和靶細(xì)胞分布較 IL-2 廣，故可能在不表達(dá) IL-2 的部位發(fā)揮類似 IL-2 的效應(yīng)。
 

IL-15的功能有哪些？

IL-15（白細(xì)胞介素-15）和IL-2（白細(xì)胞介素-2）都是重要的細(xì)胞因子，它們在免疫系統(tǒng)中起著多方面的作用，IL-15和IL-2在調(diào)節(jié)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖、發(fā)育和存活方面有相似的作用，但它們在B細(xì)胞免疫球蛋白產(chǎn)生方面的作用則不同。IL-2主要影響T細(xì)胞，而IL-15對NK細(xì)胞的影響更為顯著。

IL-15與IL-2相同的功能：

1.調(diào)節(jié)活化的T細(xì)胞的增殖

2.產(chǎn)生細(xì)胞毒性T細(xì)胞

3.刺激和維持NK細(xì)胞的發(fā)育和存活

4.激活B細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白

IL-15具有IL-2所沒有的功能：

1.抑制CD8+效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)生活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（AICD）

2.參與樹突狀細(xì)胞分化為NK細(xì)胞

3.調(diào)節(jié)記憶和初始CD8+ T細(xì)胞的維持

IL-15如何遞呈給細(xì)胞？

根據(jù)其結(jié)構(gòu)，三種IL-15受體在細(xì)胞表面表達(dá)。與IL-2Rα不同，IL-15Rα是一種高親和力的結(jié)合蛋白，另一種是IL-2/IL-15Rβ和γ鏈復(fù)合物。一個(gè)由IL-15Rα、IL-2/15Rβ和γ組成的高親和全異三聚體復(fù)合物，通過IL-2/15Rβ和γ傳遞信號。研究表明，分離出的IL-15R是一種不同的受體類型，盡管它沒有發(fā)揮信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的能力，但對它具有較高的親和力。淋巴樣細(xì)胞、髓系細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、肝臟細(xì)胞等細(xì)胞均表達(dá)IL-15Rα。在細(xì)胞激活后，IL-15Rα通過反式呈遞使IL-15保持在細(xì)胞表面，并通過形成免疫突觸與鄰近效應(yīng)NK和T細(xì)胞上的IL-2/15Rβ-γ結(jié)合，作為一種膜結(jié)合的異源二聚體復(fù)合物。

IL-15如何應(yīng)用于臨床？

根據(jù)最近的臨床前研究，IL-15和IL-2的毒性似乎有所不同，IL-15比IL-2顯示出更少的血管毛細(xì)血管滲漏。這些考慮提示IL-15可能是一種更有效的免疫治療癌癥的細(xì)胞因子。除了單獨(dú)用于癌癥免疫治療外，IL-15及其衍生物也被包括在許多癌癥過繼細(xì)胞治療中，特別是與嵌合抗原受體（CAR）工程結(jié)合。在許多最近的研究中，體外預(yù)培養(yǎng)加入了IL-15。IL-15及其受體已被納入CAR治療中。

T細(xì)胞

根據(jù)發(fā)育和激活階段的不同，IL-15對CD8+和CD4+ T淋巴細(xì)胞亞群有不同的影響。多項(xiàng)研究表明IL-15在記憶性CD8+ T細(xì)胞存活中的重要意義，就像IL-15和IL-15Rα缺陷小鼠中記憶性CD8+ T淋巴細(xì)胞數(shù)量顯著減少一樣，通過IL-15上調(diào)額外的抗凋亡分子的表達(dá)，以支持CD8+ T淋巴細(xì)胞在所有發(fā)育階段的存活。在臨床研究中，幾個(gè)研究團(tuán)隊(duì)研究了將IL-15用于CAR-T工程的可能性，因?yàn)樗�具有維持記憶CD8+ T細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和增殖的特殊能力。IL-15增強(qiáng)的CAR-T細(xì)胞在抗原刺激下顯示出10倍的體外增殖，3-15倍的體內(nèi)擴(kuò)增，同時(shí)細(xì)胞死亡減少，PD-1表達(dá)降低。與之前的研究類似，我們使用膜結(jié)合的IL-15（mbIL-15）融合蛋白評估了一種不同的CAR設(shè)計(jì)，該蛋白通過一個(gè)連接子將IL-15與IL-15R結(jié)合，復(fù)制IL-15反式遞呈的特定生理機(jī)制。IL-15也與其他CARs聯(lián)合使用，以靶向其他類型的腫瘤，如IL13Ra-CAR。一致的陽性結(jié)果顯示IL-15裝甲的CAR-T細(xì)胞其體內(nèi)持久性增強(qiáng)和強(qiáng)大的抗腫瘤活性。盡管在mbIL-15CAR-T細(xì)胞注射前腫瘤負(fù)荷顯著，但患者經(jīng)歷了5個(gè)月的完全反應(yīng)，CAR-T細(xì)胞的強(qiáng)烈生長和長期持續(xù)存在。血清IL-15水平保持在較低水平，有害影響可逆。

NK細(xì)胞

自然殺傷細(xì)胞（NK）細(xì)胞能夠溶解腫瘤細(xì)胞，而不需要抗原啟動。因此，NK細(xì)胞成為一個(gè)流行的和有前途的平臺，具有積極的治療質(zhì)量，并降低了誘導(dǎo)嚴(yán)重的細(xì)胞因子相關(guān)毒性的風(fēng)險(xiǎn)，這可以解決當(dāng)前細(xì)胞治療的一些局限性。

然而，NK細(xì)胞的短壽命是使用它們的挑戰(zhàn)之一。盡管研究表明存在長壽的記憶NK細(xì)胞，但免疫治療的記憶NK細(xì)胞的選擇由于缺乏準(zhǔn)確的標(biāo)記而受到限制。因此，基于NK細(xì)胞的免疫治療的一種有效方法是體外培養(yǎng)NK細(xì)胞生成的IL-15，可以促進(jìn)NK細(xì)胞增殖和持久性。我們已經(jīng)確定，在不同的CAR-NK細(xì)胞中過表達(dá)IL-15或IL-15受體復(fù)合物可顯著提高NK細(xì)胞的存活率和更高的抗腫瘤活性。在最近的一項(xiàng)研究中，11名復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞淋巴瘤或白血病患者中的大多數(shù)對CAR-NK細(xì)胞治療有反應(yīng)，但沒有經(jīng)歷明顯的有害副作用，如CSR。