腫瘤，始終是科研熱榜的“Top 1”， 腫瘤除了有“良惡”之別，還有“冷熱”之分。今天，咱們就一起來嘮一嘮腫瘤 “冷熱” 機(jī)制那些事兒~

“冷熱” 腫瘤如何劃分？根據(jù)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的空間分布情況，將腫瘤分為三種基本的免疫表型：免疫炎癥型、免疫排斥型和免疫沙漠型。其中免疫炎性腫瘤即為 “熱腫瘤”,免疫排斥瘤和免疫沙漠瘤皆可稱為 “冷腫瘤”。

簡單來講，“冷”腫瘤缺乏先天免疫，而在“熱” 腫瘤中，免疫細(xì)胞較為活躍，其內(nèi)環(huán)境也被大量的 T 細(xì)胞所浸潤。

通常情況下，當(dāng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (ICIs) 解除免疫檢查點(diǎn)的抑制作用后，T 細(xì)胞對腫瘤的免疫應(yīng)答效應(yīng)再次被啟動(dòng)，活化的 T 細(xì)胞殺傷癌細(xì)胞，起到免疫治療作用。
因此，具有炎癥表型的 “熱腫瘤” 往往對 ICIs 更敏感。但對于“冷腫瘤” 來說，免疫細(xì)胞很難識(shí)別并殺傷，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也就難以發(fā)揮作用，這也是導(dǎo)致“冷腫瘤”對 ICIs 治療失效的主要原因[1]。
現(xiàn)有研究表明，使細(xì)胞毒性效應(yīng) T 細(xì)胞富集到“冷”腫瘤中，能夠使“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;熱腫瘤”從而顯著提高腫瘤對免疫檢查點(diǎn)抑制劑 ICIs 治療的反應(yīng)[2][3]。

在腫瘤免疫激活的過程中，冷腫瘤中 T 細(xì)胞缺失可能有以下原因[4]：
① 腫瘤相關(guān)抗原缺乏；
② 抗原呈遞細(xì)胞 (APCs) 缺陷；
③ T 細(xì)胞活化缺失；
④ T 細(xì)胞向腫瘤的運(yùn)輸受損。

▐  腫瘤相關(guān)抗原缺乏
人體的免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別健康細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞，因?yàn)楹笳弑磉_(dá)腫瘤相關(guān)抗原、腫瘤特異性抗原、癌癥種系抗原，這些抗原會(huì)被體內(nèi)的 CD8+ T 細(xì)胞識(shí)別并實(shí)現(xiàn)免疫應(yīng)答[5]。目前研究表明，腫瘤抗原釋放的動(dòng)力學(xué)與不同形式的自發(fā)或誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡相關(guān)，最后導(dǎo)致 T 細(xì)胞的反應(yīng)效果[6]。

▐  抗原呈遞細(xì)胞缺陷
腫瘤免疫在很大程度上依賴于 APCs 介導(dǎo)的效應(yīng) T 細(xì)胞的啟動(dòng)和激活，而樹突細(xì)胞 (Dendritic cells, DCs) 是機(jī)體功能最強(qiáng)的 APCs。但在很多腫瘤中發(fā)現(xiàn) DCs 是有缺陷的，造成這種缺陷的原因可能是由于腫瘤細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子 (IL-10，IL-8)、生長因子 (VEGF)、信號分子 (STAT3) 等影響了 DCs 的分化、成熟、功能[7]。
▐  T 細(xì)胞活化缺失
T 細(xì)胞的活化缺失，其主要原因是因?yàn)?APCs 的激活或者缺乏共刺激[8][9]。有研究證據(jù)表明缺乏或傳遞 FRP1 變體的 DCs 在抗原呈遞和 T 細(xì)胞激活失敗時(shí)，會(huì)導(dǎo)致乳腺癌及結(jié)直腸癌患者的腫瘤免疫反應(yīng)，降低總體生存率[8]。
▐  T 細(xì)胞向腫瘤的運(yùn)輸受損
T 細(xì)胞向腫瘤的運(yùn)輸受損，主要由以下原因造成：免疫抑制腫瘤周圍基質(zhì)和腫瘤細(xì)胞改變對 CD8+ T 細(xì)胞的排斥作用，最近一項(xiàng)研究就將腫瘤基質(zhì)細(xì)胞與腫瘤免疫中的 PD-L1 應(yīng)答聯(lián)系了起來[9]。而腫瘤細(xì)胞中 PTEN 的缺失可增加免疫抑制細(xì)胞因子的表達(dá)，從而導(dǎo)致 T 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷被抑制，并減少 T 細(xì)胞向腫瘤運(yùn)輸[10]。
T 細(xì)胞向腫瘤的運(yùn)輸受損的另一個(gè)原因是趨化因子及細(xì)胞因子的影響，炎癥環(huán)境下分泌的趨化因子可以使未成熟的 DCs 細(xì)胞向腫瘤聚集，并且由 DCs 細(xì)胞產(chǎn)生的趨化因子 CXCL16 及其受體 CXCR6 與 CD4+ 和 CD8+ T 細(xì)胞募集增有關(guān)，因此趨化因子的缺乏可能會(huì)導(dǎo)致 T 細(xì)胞的募集受損[11][12]。細(xì)胞因子則是 DCs 細(xì)胞產(chǎn)生活性的必需品，如由 DCs 產(chǎn)生的I型干擾素 (IFN-I) 可以以自分泌方式產(chǎn)生具有活性的 DC1s[13]。


針對冷腫瘤形成的機(jī)制，使冷腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮[瘤的方法有：
① 使用可以誘導(dǎo)表觀遺傳的藥物如 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 DNMTi，來增強(qiáng)腫瘤抗原的表達(dá)[14]。
② 利用 NK 治療法，如離體活化的自然殺傷細(xì)胞 (NK) 來改善腫瘤抗原缺乏或抗原呈遞機(jī)制不足 (如圖 3 所示)[15]。
③ 對于 T 細(xì)胞活化缺失則可以通過放化療[16]、溶瘤病毒[17]、PRR 或 CD 40 激動(dòng)劑[18][19]、腫瘤疫苗等方法來重新啟動(dòng) T 細(xì)胞或與少量活化的 T 細(xì)胞產(chǎn)生協(xié)同作用[20]。
④ 若 T 細(xì)胞向腫瘤的運(yùn)輸受損，則可以將 TGF-β 抗體阻斷劑和 TGF-β 受體拮抗劑與 PD-L1 抗體結(jié)合使用，共同誘導(dǎo) T 細(xì)胞向腫瘤募集[21]，也可以利用抗血管生成藥物來增加T細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞的浸潤。
⑤ 開發(fā)將特定腫瘤抗原抗體片段與修飾細(xì)胞因子相結(jié)合免疫細(xì)胞因子，來特異性激活腫瘤內(nèi)的免疫系統(tǒng)并減少全身副作用[22]。

圖 3. NK-DC 細(xì)胞互相干擾^{[15] 。}

NK 細(xì)胞被靶腫瘤細(xì)胞或細(xì)胞因子激活后，會(huì)產(chǎn)生 IFN-γ 和腫瘤壞死因子 (TNF)-α，從而促進(jìn) DC 成熟。DC 的成熟也強(qiáng)烈依賴于 NK 細(xì)胞上激活受體（例如 NKp30 和 NKG2D）的參與。成熟的 DC (mDC) 反過來會(huì)產(chǎn)生白細(xì)胞介素 (IL)-12、IL-15 和 IL-18，增強(qiáng) NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性和 IFN-γ 分泌。NK細(xì)胞還可以通過激活 NKp30 和抑制性殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體以及 NKG2A/CD94 來區(qū)分未成熟（iDC）和 mDC 并消除未成熟 DC（iDC），從而維持 mDC 群體的質(zhì)量（DC editing）。漿細(xì)胞樣 DC (pDC) 分泌的 IFN-α 可以進(jìn)一步增強(qiáng) NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性。NK 誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞裂解提供抗原，該抗原可以被 DC 吸收用于抗原呈遞。一旦成熟，負(fù)載抗原的 mDC 將遷移到腫瘤引流淋巴結(jié)，將腫瘤抗原交叉呈遞給初始 T 細(xì)胞，并誘導(dǎo)其分化為腫瘤特異性 CD8⁺ 細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞和 CD4⁺ T 輔助 1 (Th1) 細(xì)胞。

 

以上的治療方法中溶瘤病毒療法以及腫瘤疫苗是被認(rèn)為具有強(qiáng)大抗癌活性的新興療法。

 

：溶瘤病毒療法

溶瘤病毒療法不僅能夠選擇性的使腫瘤溶解外，而且通過溶瘤病毒裂解腫瘤細(xì)胞而誘導(dǎo)釋放的 TAA、PAMP、DAMP 等可以激活體內(nèi)的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，改變腫瘤的免疫微環(huán)境使冷腫瘤變?yōu)闊崮[瘤[23]。在實(shí)際的應(yīng)用中，T-VEC 就被證實(shí)是可以有效治療黑色素瘤的溶瘤病毒[24]。臨床上聯(lián)合應(yīng)用帕博利珠單抗能增加黑色素瘤患者的 CD8+ 細(xì)胞浸潤及活化[25]。

：腫瘤疫苗

腫瘤疫苗則可以擴(kuò)大特異性 T 細(xì)胞的數(shù)量，增加 T 細(xì)胞向腫瘤區(qū)域的運(yùn)輸[26]。在一項(xiàng)針對晚期惡性黑色素瘤、NSCLC 和膀胱癌患者的 Ib 臨床試驗(yàn)中，個(gè)體化新抗原疫苗 NEO-PV-01 與 nivolumab 的聯(lián)合就顯著延長了無進(jìn)展生存期，并觀察到特異性T細(xì)胞向腫瘤區(qū)域的運(yùn)輸及浸潤[27]。

但無論是哪種治療，最后都離不開腫瘤機(jī)制的探索，每一種機(jī)制的發(fā)現(xiàn)都會(huì)為我們的腫瘤治療帶來指導(dǎo)性的意義。 

▐  MedChemExpress

MCE 可提供 20,000+ 個(gè)用于腫瘤研究的相關(guān)產(chǎn)品及試劑，其中也包括腫瘤免疫微環(huán)境相關(guān)產(chǎn)品。

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BIO8898 BIO8898 是一種有效的 CD40-CD154 抑制劑。BIO8898 抑制可溶性 CD40L 與 CD40-Ig 的結(jié)合， IC50 值為 25 µM。BIO8898 抑制 CD40L 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

Mitazalimab Mitazalimab (ADC-1013; JNJ-64457107) 是 FcγR 依賴性 CD40 激動(dòng)劑，具有腫瘤導(dǎo)向活性。Mitazalimab 激活抗原呈遞細(xì)胞，例如 樹突狀細(xì)胞 (DC)，以啟動(dòng)腫瘤反應(yīng)性 T 細(xì)胞。因此，Mitazalimab 誘導(dǎo)腫瘤特異性 T 細(xì)胞浸潤并殺死腫瘤。Mitazalimab 可重塑腫瘤浸潤性骨髓微環(huán)境。

TGFβ1-IN-1 TGFβ1-IN-1 (compound 42) 是一種有效的、具有口服活性的 TGF-β1 抑制劑。TGFβ1-IN-1 可以抑制 TGF-β1 誘導(dǎo)的纖維化標(biāo)志物（α-SMA 和纖連蛋白）的上調(diào)，可用于肝纖維化疾病研究。

SRI-011381 hydrochloride SRI-011381 hydrochloride 是一種有具有口服生物活性的 TGF-β 信號通路的激活劑，具有神經(jīng)保護(hù)作用。

PD-1-IN-18 PD-1-IN-18 是 PD1 信號通路抑制劑，是一種免疫調(diào)節(jié)劑。

CL845 CL845 是 STING 激動(dòng)劑 CL656 (HY-112878) 的類似物。CL845 可用于合成靶向 STING（干擾素基因刺激物）的可結(jié)合 PRR 配體。CL845 可用于癌癥、免疫系統(tǒng)疾病或感染的研究。

MCE的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。

[1] Yuan-Tong Liu, et al. Turning cold tumors into hot tumors by improving T-cell infiltration. Theranostics. 2021 Mar 11;11(11):5365-5386.

[2] Tumeh PC, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. 2014;515(7528):568–571.

[3] Mi Y, et al. The emerging role of myeloid-derived suppressor cells in the glioma immune suppressive microenvironment. Front Immunol. 2020;11:737.

[4] Bonaventura P, et al. Cold Tumors: A Therapeutic Challenge for Immunotherapy. Front Immunol. 2019 Feb 8;10:168. 

[5] Wallich R, et al. Abrogation of metastatic properties of tumour cells by de novo expression of H-2K antigens following H-2 gene transfection. Nature. 1985;315(6017):301–305. 

[6] Peng W, Chen JQ, Liu C, et al. Loss of PTEN Promotes Resistance to T Cell-Mediated Immunotherapy. Cancer Discov. 2016;6(2):202-216. 

[7] Zhu S, et al. Tumor microenvironment-related dendritic cell deficiency: a target to enhance tumor immunotherapy. Pharmacol Res. 2020 Sep;159:104980. 

[8] Vacchelli E, et al.. Chemotherapy-induced antitumor immunity requires formyl peptide receptor 1. Science (2015) 350:972–8. 

[9] Mariathasan S, et al. TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature. 2018;554(7693):544-548. 

[10] Toso A, et al. Enhancing chemotherapy efficacy in Pten-deficient prostate tumors by activating the senescence-associated antitumor immunity. Cell Rep. (2014) 9:75–89. 

[11] Randolph GJ, et al. Migration of dendritic cell subsets and their precursors. Annu Rev Immunol. 2008;26:293-316. 

[12] Hojo S, et al. High-level expression of chemokine CXCL16 by tumor cells correlates with a good prognosis and increased tumor-infiltrating lymphocytes in colorectal cancer. Cancer Res. 2007;67(10):4725-4731. 

[13] Montoya M, et al. Type I interferons produced by dendritic cells promote their phenotypic and functional activation. Blood (2002) 99:3263–3271. 

[14] Srivastava P, et al. Immunomodulatory action of SGI-110, a hypomethylating agent, in acute myeloid leukemia cells. Leuk Res. (2014) 38:1332. 

[15] Zhang C, et al. Chimeric antigen receptor-engineered NK-92 cells: an off-the-shelf cellular therapeutic for targeted elimination of cancer cells and induction of protective antitumor immunity. Front Immunol. (2017) 8:533. 

[16] Golden EB, et al. Radiotherapy and immunogenic cell death. Semin Radiat Oncol. 2015;25(1):11-17. 

[17] Ribas A, et al. Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy [published correction appears in Cell. 2018 Aug 9;174(4):1031-1032]. Cell. 2017;170(6):1109-1119.e10. 

[18] Bevers RFM, et al. Role of urothelial cells in BCG immunotherapy for superficial bladder cancer. Br J Cancer (2004) 91:607–12. 

[19] Khong A, et al. The use of agonistic anti-CD40 therapy in treatments for cancer. Int Rev Immunol. (2012) 31:246–66. 

[20] Ott PA, et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature (2017) 547:217–221. 

[21] Shrimali RK, et al. Antiangiogenic agents can increase lymphocyte infiltration into tumor and enhance the effectiveness of adoptive immunotherapy of cancer. Cancer Res. 2010;70(15):6171-6180. 

[22] Klein C, et al. Cergutuzumab amunaleukin (CEA-IL2v), a CEA-targeted IL-2 variant-based immunocytokine for combination cancer immunotherapy: overcoming limitations of aldesleukin and conventional IL-2-based immunocytokines. 

Oncoimmunology (2017) 6:e1277306. 

[23] Russell L, et al. Oncolytic Viruses: Priming Time for Cancer Immunotherapy. Biodrugs. 2019;33:485-501

[24] Andtbacka R, et al. Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. J Clin Oncol. 2015;33:2780-8

[25] Ribas A, et al. Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell. 2017;170:1109-19.e10

[26] van der Burg SH, et al. Vaccines for established cancer: overcoming the challenges posed by immune evasion. Nat Rev Cancer. 2016;16:219-33.

[27]Ott P, Hu-Lieskovan S, Chmielowski B, et al. A Phase Ib Trial of Personalized Neoantigen Therapy Plus Anti-PD-1 in Patients with Advanced Melanoma, Non-small Cell Lung Cancer, or Bladder Cancer. Cell. 2020;183:347-62.e24