本期每周一鼠我們和大家聊聊免疫系統(tǒng)罕見疾病以及相關(guān)的基因編輯小鼠模型。免疫系統(tǒng)因遺傳學(xué)上的異常導(dǎo)致免疫失調(diào)，導(dǎo)致原發(fā)性免疫缺陷病（PID）和自身免疫病等免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)生，造成免疫系統(tǒng)的異�；蛎庖吖δ艿娜笔�。

淋巴組織增生性綜合征1型（LPFS1）
淋巴組織增生性綜合征1型（LPFS1）是一種常染色體隱性原發(fā)性免疫缺陷�。≒ID），其特征是在幼兒期出現(xiàn)與愛潑斯坦-巴氏病毒（EBV）相關(guān)的免疫失調(diào)。LPFS1由ITK基因突變引起，ITK編碼的IL-2誘導(dǎo)型酪氨酸激酶主要在T細(xì)胞中表達(dá)，參與TCR信號(hào)事件，驅(qū)動(dòng)T細(xì)胞發(fā)育以及Th2、Th9和Th17反應(yīng)過程，從而控制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。ITK基因的突變會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙，在EBV感染后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫失調(diào)，表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞增殖、淋巴瘤和嗜血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增多癥^[1]。

國際小鼠表型鑒定聯(lián)盟（IMPC）構(gòu)建的Itk基因敲除小鼠表現(xiàn)出許多重要的表型，包括脾臟形態(tài)異常、脾臟腫大和驚跳反射增強(qiáng)。此外，一些研究表明，Itk-KO小鼠T細(xì)胞和NKT細(xì)胞的激活、分化、數(shù)量、形態(tài)和功能均存在不同程度的缺陷，導(dǎo)致其對(duì)寄生蟲感染的易感性增加，小鼠的存活率降低^[2]。這些表型與人類疾病有一定的相似性，因此Itk-KO小鼠被廣泛用于疾病機(jī)制、免疫調(diào)控和抗病毒感染等領(lǐng)域的研究^[3]。
 

Itk-KO小鼠的脾臟細(xì)胞、總T細(xì)胞和CD4T細(xì)胞/CD8 T細(xì)胞比例均明顯降低^[2]
自身免疫性多內(nèi)分泌病念珠菌外胚層營養(yǎng)不良癥（APECED）

自身免疫性多內(nèi)分泌病念珠菌外胚層營養(yǎng)不良癥（APECED）是一種遺傳性免疫疾病，其癥狀多種多樣，可能包括慢性念珠菌酵母感染、內(nèi)分泌系統(tǒng)器官的自身免疫問題以及針對(duì)非內(nèi)分泌器官的自身免疫。此外，APECED還可影響外胚層結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致各種癥狀。APECED由自身免疫調(diào)節(jié)因子（AIRE）基因的突變引起，AIRE蛋白幫助T細(xì)胞區(qū)分人體自身的蛋白質(zhì)和外來入侵者的蛋白質(zhì)，當(dāng)該基因發(fā)生異常時(shí)，免疫系統(tǒng)會(huì)錯(cuò)誤的攻擊人體自身的組織和器官，從而導(dǎo)致自身免疫的發(fā)生^[4]。

Aire缺陷小鼠會(huì)出現(xiàn)人類APECED的多種特征，并顯示出免疫反應(yīng)的改變。這些小鼠發(fā)育正常，但APECED的自身免疫特征明顯，包括多器官淋巴細(xì)胞浸潤、循環(huán)自身抗體和不育。當(dāng)受到免疫挑戰(zhàn)時(shí)，Aire-KO小鼠外周T細(xì)胞的增殖會(huì)比正常小鼠增加3-5倍^[5-6]。此外，由于AIRE也在生殖細(xì)胞祖細(xì)胞中表達(dá)，其缺失會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的卵巢炎和卵泡儲(chǔ)備的年齡依賴性耗竭，并引起雌性小鼠胚胎發(fā)育的改變，雄性小鼠表現(xiàn)為在精子發(fā)生過程中出現(xiàn)凋亡改變，繁殖能力顯著下降^[7]。
 

Aire-KO小鼠經(jīng)二次免疫后產(chǎn)生的抗體水平與野生型小鼠存在差異[6]

賽業(yè)生物罕見病研究資源

基因編輯小鼠

小鼠基因編輯模型在罕見病機(jī)制研究和藥物研發(fā)評(píng)價(jià)中起著重要作用，賽業(yè)生物擁有數(shù)千種自主研發(fā)的基因編輯小鼠品系，可提供包括ITK和AIRE等在內(nèi)的多種基因敲除或條件性敲除罕見病研究小鼠模型。同時(shí)也可根據(jù)您的科研需求進(jìn)行專業(yè)化的定制服務(wù)，加速您的課題研究。
 

罕見病數(shù)據(jù)中心（RDDC）

罕見病數(shù)據(jù)庫（以下簡稱“RDDC”）由罕見病基因治療聯(lián)盟理事長單位——清華珠三角研究院人工智能創(chuàng)新中心主持開發(fā)，并由副理事長單位賽業(yè)生物提供生物遺傳技術(shù)支持，歷經(jīng)1.0至2.0版本升級(jí)，可為用戶提供相應(yīng)罕見病的信息，并更好的服務(wù)科研人員對(duì)于數(shù)據(jù)查詢和數(shù)據(jù)挖掘的需求。

*聲明：RDDC數(shù)據(jù)和工具僅為科研使用，僅供參考，不可作為醫(yī)學(xué)診斷和評(píng)判的最終定論。

參考文獻(xiàn)：

[1] Lechner KS, Neurath MF, Weigmann B. Role of the IL-2 inducible tyrosine kinase ITK and its inhibitors in disease pathogenesis. J Mol Med (Berl). 2020 Oct;98(10):1385-1395. 

[2] Schaeffer EM, Debnath J, Yap G, McVicar D, Liao XC, Littman DR, Sher A, Varmus HE, Lenardo MJ, Schwartzberg PL. Requirement for Tec kinases Rlk and Itk in T cell receptor signaling and immunity. Science. 1999 Apr 23;284(5414):638-41.

[3] Bachmann MF, Littman DR, Liao XC. Antiviral immune responses in Itk-deficient mice. J Virol. 1997 Oct;71(10):7253-7.

[4] Villaseñor J, Benoist C, Mathis D. AIRE and APECED: molecular insights into an autoimmune disease. Immunol Rev. 2005 Apr;204:156-64.

[5] Ramsey C, Winqvist O, Puhakka L, Halonen M, Moro A, Kämpe O, Eskelin P, Pelto-Huikko M, Peltonen L. Aire deficient mice develop multiple features of APECED phenotype and show altered immune response. Hum Mol Genet. 2002 Feb 15;11(4):397-409.

[6] Misharin AV, Nagayama Y, Aliesky HA, Rapoport B, McLachlan SM. Studies in mice deficient for the autoimmune regulator (Aire) and transgenic for the thyrotropin receptor reveal a role for Aire in tolerance for thyroid autoantigens. Endocrinology. 2009 Jun;150(6):2948-56. 

[7] Zou X, Zhang Y, Wang X, Zhang R, Yang W. The Role of AIRE Deficiency in Infertility and Its Potential Pathogenesis. Front Immunol. 2021 Feb 19;12:641164.