瘦素-瘦素受體信號及介導(dǎo)瘦素功能的神經(jīng)和細胞通路^[2]

經(jīng)典的ob/ob小鼠與db/db小鼠
瘦素（Leptin, LEP）由白色脂肪組織細胞產(chǎn)生，通過與瘦素受體（Leptin receptor, LEPR）結(jié)合并激活該受體向下游傳遞信號，在脂肪組織和下丘腦之間的負反饋機制和體重的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。在人類和小鼠中，LEP和LEPR突變都會導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。

ob/ob小鼠（Obesity mouse）攜帶自發(fā)純合Lep基因突變，導(dǎo)致其過量進食，造成非常嚴重的肥胖表型^[3]。而db/db小鼠（Diabetes mouse）則攜帶純合的Lepr突變，小鼠在一個月時開始貪食并發(fā)胖，同時胰高血糖素也升高，繼而導(dǎo)致Ⅱ型糖尿病的發(fā)生^[4]。

賽業(yè)生物通過對Lep和Lepr基因進行敲除或引入突變，分別構(gòu)建了ob/ob小鼠（產(chǎn)品編號：C001368）和db/db小鼠（產(chǎn)品編號：C001291）并進行了驗證。結(jié)果顯示，這些小鼠與經(jīng)典的模型表型相同，均存在嚴重的肥胖以及高血糖表型，可以用于肥胖癥和Ⅱ型糖尿病的研究。
 

雄性和雌性ob/ob小鼠均表現(xiàn)為嚴重的肥胖表型

Pomc-KO小鼠表現(xiàn)為嚴重且可由高脂飲食加劇的肥胖表型^[5]

Mc4r-KO小鼠
AGRP饑餓神經(jīng)元和αMSH通過黑皮質(zhì)素受體（MCR）影響能量平衡，黑皮質(zhì)素受體亞型4（MCR4）是其參與控制食物攝入量調(diào)控的主要受體，在飽腹感和能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其突變也是人類肥胖癥常見的遺傳原因之一。通過定向敲除使Mc4r失活，可以使小鼠產(chǎn)生食欲亢進和病態(tài)肥胖，并出現(xiàn)高胰島素血癥、高血糖和高瘦素血癥等血糖表型。與許多其他肥胖模型不同的是，Mc4r-KO小鼠的循環(huán)皮質(zhì)酮水平并不升高，其對瘦素、AgRP或αMSH均無反應(yīng)^[6]。
 

Mc4r-KO小鼠和對照組同窩小鼠相比呈現(xiàn)明顯的體重增加^[6]

Mc3r-KO小鼠
黑皮質(zhì)素受體亞型3（MC3R）同樣是一種參與調(diào)節(jié)能量平衡的蛋白質(zhì)，MC3R與MC4R一起作為瘦素-黑色素皮質(zhì)素信號級聯(lián)中黑色素皮質(zhì)素肽的關(guān)鍵受體。在某些群體中，MC3R的變異與肥胖有關(guān)，一些罕見的變異可能對個體體重增加易感性有更大的影響。Mc3r-KO小鼠表現(xiàn)出瘦肉量減少、脂肪量增加、DIO加速，以及對白天限制進食的行為和代謝適應(yīng)性減弱的輕度肥胖癥和新陳代謝綜合征表型，同時也存在高瘦素血癥、相對輕微的高胰島素血癥和運動行為相對減少的癥狀^[7-9]。
 

Mc3r-KO小鼠表現(xiàn)輕微肥胖和脂肪含量的增加^[7]

Mc3r/Mc4r-DKO小鼠
MC3R和MC4R是存在一定協(xié)同作用的神經(jīng)黑皮質(zhì)素受體，可以調(diào)節(jié)能量平衡。因此，Mc3r/Mc4r雙基因敲除的小鼠（Mc3r/Mc4r-DKO）的肥胖程度明顯高于Mc3r-KO小鼠和Mc4r-KO小鼠^[10]。在大鼠中也可以觀測到類似的現(xiàn)象，Mc3r/Mc4r雙重敲除表現(xiàn)出比Mc3r或Mc4r單基因敲除更嚴重的葡萄糖不耐受和高血糖^[11]。
 

Mc3r/Mc4r雙重敲除導(dǎo)致比Mc3r或Mc4r單基因敲除更嚴重的肥胖表型^[11]

賽業(yè)生物代謝及心血管疾病模型

參考文獻：
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