多肽是以氨基酸為基本單位組成的分子，分子量一般在 10 KDa 以下，介于化學(xué)小分子與生物制品之間，其主要特點(diǎn)是選擇性高、作用濃度低。
 
經(jīng)典的治療性多肽如激素、生長(zhǎng)因子、離子通道配體等，它們通過(guò)與受體結(jié)合觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)，與生物制劑 (如抗體與治療性蛋白) 相比，有相似的作用模式，但多肽的免疫原性更低，同時(shí)由于可以化學(xué)合成，其生產(chǎn)成本也較低。與小分子藥物相比，多肽的分子量較大，可以更有效地抑制蛋白與蛋白相互作用 (PPI)，選擇性和特異性更高，作用濃度及副作用更低 (圖 1)^[1][2]。
 

圖 1. 多肽與小分子及生物制劑的優(yōu)缺點(diǎn)比較^[1]

 

 

▐  激素類多肽及其衍生藥物
通常來(lái)講，臨床上有四種主要的藥用多肽，其一便是激素類多肽及其衍生藥物。由于多肽半衰期短且合成成本較高，早期的多肽藥物研發(fā)主要關(guān)注于作用濃度低的人源激素肽領(lǐng)域。多肽藥物的研究由胰島素拉開序幕，隨后催產(chǎn)素、抗利尿激素、生長(zhǎng)抑素、促性腺激素釋放激素等短肽藥物的出現(xiàn)開創(chuàng)和豐富了這個(gè)領(lǐng)域 (表 1)，許多激素類藥物仍沿用至今。
隨著不斷的科學(xué)研究，人們?cè)诖嘶�礎(chǔ)上，通過(guò) C 端酰胺化、D 型氨基酸，環(huán)化、綴合長(zhǎng)鏈脂肪烴等方法進(jìn)行化學(xué)修飾，改善了多肽激素的特性。例如 Octreotide  和 Pasireotide ，其基于生長(zhǎng)抑素 β 轉(zhuǎn)向藥效團(tuán)進(jìn)行修飾，成功延長(zhǎng)了其半衰期。此外，還可以基于肽類激素開發(fā)相關(guān)的激動(dòng)劑或拮抗劑進(jìn)行藥物研發(fā)，如 Goserelin  和 Cetrorelix[3]。

 

▐  天然多肽產(chǎn)物

除人源的多肽，還有源自動(dòng)植物、微生物等的天然多肽產(chǎn)物。典型的天然活性肽主要包含微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物，及分離自兩棲動(dòng)物、昆蟲毒液的活性多肽。如 ICK 肽，是一類經(jīng)典的毒液肽，其二硫鍵結(jié)構(gòu)為它們提供了非凡的穩(wěn)定性和對(duì)蛋白酶的抵抗力，使其可作為藥物先導(dǎo)物[3]。Ziconotide  就是一種源自于有毒錐形蝸牛的 ICK 肽，其具有良好的鎮(zhèn)痛作用 (圖 2)[4]。 

圖 2. Ziconotide 在溶液中的結(jié)構(gòu)^[4]

 

▐  多肽疫苗

當(dāng)然還有不得不提的多肽疫苗，是由多肽制成的一種亞單位疫苗，通過(guò)模擬抗原的表位序列，可作為免疫原刺激機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答。如 Multimeric001，一類代表型的抗感染多肽疫苗，包含流感病毒 B、T 輔助細(xì)胞及細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的表位，可預(yù)防多種 A 型及 B 型流感病毒，目前已進(jìn)入臨床 III 期[5]。
相較于傳統(tǒng)的滅活及減毒疫苗，多肽疫苗不僅可以作為感染或非感染性疾病的預(yù)防疫苗，還可以用于治療阿爾茲海默癥、惡性腫瘤等疾病[6]。如 Disomotide (G209-2M, IMDQVPFSV) 是一種基于 Gp100:209-217 (ITDQVPFSV) 開發(fā)的黑色素瘤抗原，可促進(jìn)細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞 (CTL) 的產(chǎn)生，識(shí)別天然 G209 和黑色素瘤細(xì)胞，目前正處于臨床III 期實(shí)驗(yàn) (圖 3)[7][8]。

圖 3. Disomotide 的作用機(jī)制^[8]。

與 MHC-1 結(jié)合的天然表位 ITDQVPFSV 點(diǎn)突變后的抗原肽 IMDQVPFSV (Disomotide) 表現(xiàn)出更強(qiáng)的免疫原性。

 
▐  PDC 多肽藥物

此外，以 PDC 為主的多肽藥物遞送系統(tǒng)也是臨床研究的方向之一。由于多肽具有良好的生物活性、無(wú)毒以及較好的相容性，可作為藥物載體，用于多肽藥物偶聯(lián) (peptide-drug conjugates, PDC)。目前 177Lu-dotatate (lutathera®) 已被 FDA 批準(zhǔn)上市，用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療，同時(shí)仍有很多 PDC 目前處于臨床或臨床前階段。

 

PDC 由多肽與藥物通過(guò)接頭共價(jià)結(jié)合而成，保留了肽的功能和生物活性，同時(shí)還利用接頭的可裂解特性響應(yīng)性地釋放藥物，從而提高藥物在體內(nèi)的循環(huán)穩(wěn)定性和靶向性，降低藥物的毒副作用 (圖 4)^[9]。

 

 

 

本期小 M 為大家介紹了多肽藥物的特點(diǎn)及 4 類主要的藥用多肽，并結(jié)合具體案例希望進(jìn)一步加深小伙伴對(duì)多肽藥物的認(rèn)識(shí)。目前多肽藥物進(jìn)入臨床已有一個(gè)世紀(jì)的歷史，經(jīng)典的激素類藥物仍占據(jù)主要市場(chǎng)，給藥方式不便及給藥周期頻繁兩大瓶頸仍亟解決，而不斷涌現(xiàn)的新技術(shù)如 PDC、多功能肽等也有待小伙伴們?nèi)ラ_拓和豐富~
 
MCE 提供 4,000+ 目錄肽，包含藥物肽、細(xì)胞穿膜肽等熱點(diǎn)領(lǐng)域，為多肽藥物發(fā)現(xiàn)提供有力的工具。
 
 

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Insulin (human) Insulin (human) 是一種多肽激素，可調(diào)節(jié)血液中的葡萄糖水平。

Exendin-4 Exendin-4 (Exenatide) 是由 39 個(gè)氨基酸組成的多肽。它是長(zhǎng)效的 glucagon-like peptide-1 受體激動(dòng)劑。

TAT TFA TAT TFA (YGRKKRRQRRR) 源自人免疫缺陷病毒 (HIV-1) 的轉(zhuǎn)錄反式激活因子 (TAT)，是一種穿透細(xì)胞的肽。TAT 可以增加異源蛋白質(zhì)的產(chǎn)量和溶解度。

Cyclic somatostatin Cyclic somatostatin 是一種對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有廣泛影響的激素和神經(jīng)遞質(zhì)。

iRGD peptide iRGD peptide 是一種由 9 個(gè)氨基酸組成的環(huán)肽，先與 av integrins 結(jié)合，隨后酶解產(chǎn)生 CRGDK/R 與 神經(jīng)纖毛蛋白-1 (neuropilin-1) 相互作用，從而促進(jìn)活性分子的組織滲透，具有靶向腫瘤、腫瘤滲透的作用。

Angiopep-2 hydrochloride Angiopep-2 hydrochloride 是腦肽載體�？鼓[瘤活性分子與 Angiopep-2 肽載體的結(jié)合可提高其在腦癌中的活性.

Aviptadil Aviptadil 是血管活性腸多肽類似物，具有強(qiáng)的血管舒張作用。

Motixafortide Motixafortide 是一種 CXCR4 拮抗劑，可用于惡性腫瘤相關(guān)的研究。

Bulevirtide Bulevirtide 是一種 NTCP 抑制劑，用于研究 HBV 及 HDV 感染

Selcopintide acetate Selcopintide 是源自 hCPNE7 蛋白的片段，可促進(jìn)不同程度牙本質(zhì)缺損的牙本質(zhì)再生

 

1.Wang, Lei, et al. "Therapeutic peptides: Current applications and future directions." Signal Transduction and Targeted Therapy 7.1 (2022): 48.
 
2.Bruno, Benjamin J., Geoffrey D. Miller, and Carol S. Lim. "Basics and recent advances in peptide and protein drug delivery." Therapeutic delivery 4.11 (2013): 1443-1467.
 
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4.Aridoss, Gopalakrishnan, et al. "Ziconotide (ω‐conotoxin MVIIA)—Efficient solid‐phase synthesis of a linear precursor peptide and its strategic native folding." Peptide Science 113.5 (2021): e24223..
 
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6.Malonis, Ryan J., Jonathan R. Lai, and Olivia Vergnolle. "Peptide-based vaccines: current progress and future challenges." Chemical reviews 120.6 (2019): 3210-3229.
 
7.Yang, Sixun, et al. "Antimelanoma activity of CTL generated from peripheral blood mononuclear cells after stimulation with autologous dendritic cells pulsed with melanoma gp100 peptide G209-2M is correlated to TCR avidity." The Journal of Immunology 169.1 (2002): 531-539.
 
8.Houghton, Alan N., and José A. Guevara-Patiño. "Immune recognition of self in immunity against cancer." The Journal of clinical investigation 114.4 (2004): 468-471.
 
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