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動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白1在揭示線粒體分裂障礙介導(dǎo)抑郁發(fā)生的應(yīng)用

瀏覽次數(shù)：901　發(fā)布日期：2023-12-5　來(lái)源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

線粒體是細(xì)胞中有氧呼吸的主要場(chǎng)所，也是一種高度動(dòng)態(tài)的細(xì)胞器，其形態(tài)隨著能量代謝發(fā)生不斷的變化。線粒體分裂的主要驅(qū)動(dòng)源是動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白 1（Drp1 ），可被蛋白Fis1從胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到線粒體外膜，通過(guò)收縮環(huán)介導(dǎo)線粒體分裂。線粒體分裂存在發(fā)生在細(xì)胞器的中心位置的中區(qū)分裂（Midzone division）和發(fā)生在線粒體的兩端的外圍分裂（peripheral division）兩種類型，前者與線粒體增殖相關(guān)，后者與線粒體自噬相關(guān)。

突觸活動(dòng)需要大量的能量,這些能量需要通過(guò)糖酵解和線粒體氧化磷酸化的局部三磷酸腺苷(ATP)合成來(lái)滿足。突觸功能障礙是抑郁癥發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制，尚不清楚線粒體裂變是否參與其中。

2023年11月20日華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院陳建國(guó)、王芳團(tuán)隊(duì)在Nature Metabolism雜志上發(fā)表文章揭示了慢性應(yīng)激促進(jìn)前額葉皮層線粒體分裂，引起供能障礙，損害興奮性突觸功能，誘發(fā)抑郁樣行為。

一、慢性應(yīng)激增加mPFC腦區(qū)線粒體分裂

研究人員通過(guò)慢性應(yīng)激引起小鼠抑郁樣行為，內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC)腦區(qū)樹(shù)突棘密度降低，AMPAR受體亞基GluA1和GluA2水平降低。與此同時(shí)，慢性應(yīng)激也引起mPFC腦區(qū)ATP釋放減少、ATP膜電位降低，線粒體碎片增多。通過(guò)病毒標(biāo)記線粒體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)正常小鼠mPFC腦區(qū)線粒體呈圓形或棒狀，經(jīng)歷慢性應(yīng)激后呈斑點(diǎn)狀，Drp1 陽(yáng)性信號(hào)增多，碎片化線粒體數(shù)量增多。此外，分子實(shí)驗(yàn)表明慢性應(yīng)激可增加mPFC腦區(qū)Drp1磷酸化水平，但不影響海馬和伏隔核腦區(qū)的Drp1磷酸化水平（這兩個(gè)腦區(qū)也存在線粒體障礙）。

圖1：慢性應(yīng)激增加mPFC腦區(qū)線粒體分裂

二、Drp1調(diào)控應(yīng)激引起的抑郁樣行為

為進(jìn)一步證實(shí)Drp1在抑郁癥中的作用，研究人員進(jìn)一步通過(guò)病毒敲低mPFC腦區(qū)Drp1后增加樹(shù)突棘密度，增強(qiáng)GluA1和GluA2水平的表達(dá)，并增強(qiáng)興奮性突觸傳遞，顯著改善慢性應(yīng)激引起的抑郁樣行為障礙。另一方面，敲低Drp1后也減少經(jīng)歷應(yīng)激后小鼠的碎片化線粒體的數(shù)量，存在抑制線粒體分裂的效應(yīng)。

在通過(guò)病毒過(guò)表達(dá)mPFC腦區(qū)Drp1后可增加小鼠的應(yīng)激敏感性，表現(xiàn)為經(jīng)歷應(yīng)激后更加容易表現(xiàn)出抑郁樣行為。線粒體裂變1蛋白Fis1已被確定為線粒體裂變的主要調(diào)節(jié)因子，P110是一種抑制Drp1-Fis1互作的抑制劑。注射P110后可顯著改善慢性應(yīng)激引起的抑郁樣行為，也可阻斷過(guò)表達(dá)Drp1引起的應(yīng)激敏感性。

圖2：敲低mPFC腦區(qū)Drp1抑制線粒體分裂

三、TP調(diào)控應(yīng)激引起的抑郁樣行為

去甲腎上腺素已被證明能迅速耗竭棕色脂肪細(xì)胞中的線粒體和細(xì)胞質(zhì)ATP。實(shí)驗(yàn)表明去甲腎上腺素可阻斷敲低mPFC腦區(qū)Drp1引起的抗抑郁作用。oligomycin A 是一種ATP合成酶的抑制劑，快速降低突觸末端ATP釋放。敲低Drp1可增強(qiáng)AMPAR受體依賴的興奮性突觸傳遞功能，改善抑郁樣行為，但在接受oligomycin A注射后可阻斷其增強(qiáng)突觸傳遞功能，進(jìn)而阻斷抗抑郁作用�？诜o酶CoQ10促進(jìn)ATP合成的同時(shí)也能逆轉(zhuǎn)過(guò)表達(dá)Drp1引起的應(yīng)激敏感性。