人精子ChIP-seq和DNA甲基化WGBS揭示與生育和發(fā)育相關(guān)重疊區(qū)域
目前，六分之一的夫婦患有不孕不育，其中多達(dá)一半的病例由男性因素引起，在過(guò)去的40年中，精子數(shù)量下降了50%。盡管導(dǎo)致精子質(zhì)量和數(shù)量下降的因素知之甚少，但環(huán)境-表觀基因組相互作用是可能的。暴露于有毒物質(zhì)、飲食和 BMI 升高與精子表觀基因組變化和男性臨床人群的生育能力降低有關(guān)。然而，這些研究的重點(diǎn)主要集中在DNA甲基化水平上，而對(duì)染色質(zhì)與精子中DNA甲基化之間相關(guān)性知之甚少。父系不良環(huán)境暴露與不孕不育和不良結(jié)果相關(guān)，這種作用可能通過(guò)精子的組蛋白修飾傳遞。到目前為止，對(duì)男性精子染色質(zhì)的深入分析還很有限。
2021年7月20日，加拿大麥吉爾大學(xué)Vanessa Dumeaux和Sarah Kimmins團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports》雜志發(fā)表題為“Whole-genome sequencing of H3K4me3 and DNA methylation in human sperm reveals regions of overlap linked to fertility and development”的研究論文，該研究以男性精子樣本為對(duì)象，通過(guò)ChIP-seq和WGBS等技術(shù)研究了 H3K4me3 在精子中的位點(diǎn)及其與相同樣本中精子 DNA 甲基化譜的關(guān)系。
標(biāo)題：Whole-genome sequencing of H3K4me3 and DNA methylation in human sperm reveals regions of overlap linked to fertility and development（人類(lèi)精子中H3K4me3和DNA甲基化的全基因組測(cè)序揭示了與生育和發(fā)育相關(guān)的重疊區(qū)域）
時(shí)間：2021-7-20
期刊：Cell Reports
影響因子：8.8
技術(shù)平臺(tái)：ChIP-seq、WGBS等
研究摘要：
本研究使用深度測(cè)序來(lái)表征37名男性代表性參考群體中精子的組蛋白H3賴(lài)氨酸4三甲基化(H3K4me3)和DNA甲基化圖譜。分析結(jié)果表明，H3K4me3靶向全基因組和生育和發(fā)育相關(guān)基因。在原始生殖細(xì)胞、胚胎增強(qiáng)子和短穿插核元件(short-interspersed nuclear elements，SINEs)中逃避表觀遺傳重編程區(qū)域也表現(xiàn)出富集。H3K4me3和DNA甲基化在全基因組中存在顯著重疊，表明這些標(biāo)記之間存在潛在的相互作用，而此前報(bào)道的這些標(biāo)記在精子中互斥。精子中H3K4me3標(biāo)記區(qū)域與胚胎轉(zhuǎn)錄組的比較分析表明，父本染色質(zhì)對(duì)胚胎基因表達(dá)有影響。
研究要點(diǎn)
研究摘要
研究結(jié)果：
圖1：H3K4me3在人類(lèi)精子的CpG區(qū)域、啟動(dòng)子區(qū)和SINE區(qū)富集
從30名男性的精子中制備樣本上進(jìn)行H3K4me3的ChIP-seq，使用MACS2來(lái)命名peaks。
（2）SINE、低復(fù)雜性重復(fù)序列或胚胎增強(qiáng)子的攜帶H3K4me3啟動(dòng)子與不同的胚胎過(guò)程有關(guān)
圖2：精子H3K4me3 peaks與CpG富集區(qū)、重復(fù)元件和hESC增強(qiáng)子之間的重疊
（A-F）基因組瀏覽器快照顯示參考基因組的ChIP-seq軌跡（藍(lán)色）、MACS2 calling的H3K4me3 peaks值（深藍(lán)色框）、CpG島位點(diǎn)軌跡（紅色框，UCSC）、GC百分比熱圖（藍(lán)色，低GC百分比；白色，50%GC；紅色，高GC百分比）、SINE位點(diǎn)（深灰色框）、低復(fù)雜性重復(fù)序列（深紫色框），LINE位點(diǎn)（紫色框）（從RepeatMasker獲得）和hESC增強(qiáng)子的位置（淺藍(lán)色框）。H3K4me3與這些元件中的每一個(gè)重疊是RNA介導(dǎo)的基因沉默AGO4（A）的Argonaute基因家族成員，編碼微管蛋白亞型TUBA4A和TUBA4B（B）的兩個(gè)基因，輔助雙鏈斷裂修復(fù)RAD51（C）的基因，發(fā)育基因ID4（D）和SOX11（E），以及最后對(duì)于隨機(jī)基因間區(qū)域（F）進(jìn)行了說(shuō)明。
（3）H3K4me3 和 DNA 甲基化同時(shí)發(fā)生在人類(lèi)精子的功能基因組區(qū)域
圖3：人類(lèi)精子中H3K4me3 peaks值區(qū)域的DNA甲基化水平
對(duì)用于H3K4me3 ChIP-seq的30名男性精子進(jìn)行WGBS，并評(píng)估位于H3K4me3 peak內(nèi)CpGs的DNA甲基化水平。然后計(jì)算peaks標(biāo)記區(qū)域的平均DNA甲基化水平。
A. 具有低DNA甲基化(低甲基化，甲基化≤20%)、中等DNA甲基化(20%≤甲基化≤80%)或高DNA甲基化(高甲基化，甲基化≥80%)的H3K4me3 peaks數(shù)。
B. H3K4me3信號(hào)(單位:RPKM)中低甲基化(23023個(gè)peaks)、中等甲基化(8,087個(gè)peaks)或高甲基化(16,777個(gè)peaks)H3K4me3 peaks中心（±5kb）的DNA甲基化水平熱圖(單位:%)。每條線代表一個(gè)H3K4me3 peaks。所有peaks的H3K4me3信號(hào)和DNA甲基化在熱圖的頂部總結(jié)。
© H3K4me3 peaks內(nèi)基因組、CpG、RNA和重復(fù)序列注釋的低甲基化、中等甲基化和高甲基化DNA比例。
圖4：人類(lèi)精子中H3K4me3和DNA甲基化譜
H3K4me3 peaks和DNA甲基化之間的重疊顯示在基因組瀏覽器快照中，顯示了HOXA發(fā)育基因簇（A）的ChIP-seq軌跡(藍(lán)色)、MACS2 calling的H3K4me3 peaks(深藍(lán)色)、WGBS軌跡(黑色)、CpG島位點(diǎn)軌跡(紅色，UCSC)和GC百分比熱圖(藍(lán)色，低GC %;白色，50% GC;紅色，高GC %)，染色質(zhì)修飾蛋白ARID5B (B)，精原細(xì)胞標(biāo)記物ZBTB16/PLZF (C)和精子發(fā)生基因CYLC2 (C)。H3K4me3 peaks位于非DNA甲基化的CpG島(黃色)，包括不同甲基化水平區(qū)域(紫色)，CpG DNA低甲基化區(qū)域(綠色)和中等DNA甲基化區(qū)域(灰色)。
（4）精子H3K4me3與DNA甲基化在精子發(fā)生和胚胎發(fā)生過(guò)程中基因調(diào)控的功能關(guān)系探討
圖5：DNA甲基化水平在精子發(fā)生、胚胎發(fā)生和基本細(xì)胞過(guò)程的功能基因啟動(dòng)子區(qū)H3K4me3 peaks變化
圖6：H3K4me3精子peaks區(qū)域的H3K4me3/H3K27me3二價(jià)性，存在低、中或高DNA甲基化
H3K4me3和H3K27me3信號(hào)(單位：RPKM)在H3K4me3 peaks中心(±5kb)在人類(lèi)精子(參考30名男性的H3K4me3和已發(fā)表的H3K27me3數(shù)據(jù)(hamoud etal .， 2009))、8細(xì)胞人類(lèi)胚胎和內(nèi)細(xì)胞團(tuán)(Xia etal .，2019)、 hESC (Grandy etal .， 2015)和人類(lèi)胎兒器官(Yan etal .，2016) 熱圖。每個(gè)通道代表在參考人群中鑒定的具有DNA低甲基化(23,023)、中甲基化(8,087)、高甲基化(16,777)或未知甲基化(沒(méi)有CpG或在WGBS中覆蓋小于10倍的CpG)的H3K4me3 peaks區(qū)域，或者未被H3K4me3標(biāo)記的H3K27me3精子peaks區(qū)域。
（5）精子中的H3K4me3靶向增強(qiáng)子和逃避表觀遺傳重編程區(qū)域
圖7：H3K4me3在hESC增強(qiáng)子和逃避重編程區(qū)域富集
（A） H3K4me3富集在已鑒定的hESC增強(qiáng)子和超級(jí)增強(qiáng)子處達(dá)到峰值（Barakat等人，2018），在亞穩(wěn)態(tài)表等位基因區(qū)域（Kessler et al.，2018）以及在人類(lèi)原始生殖細(xì)胞（PGCs）中通過(guò)DNA甲基化缺失而逃避重編程區(qū)域達(dá)到峰值（Tang等人，2015）。正富集Bioconductor包regioneR確定的Z評(píng)分表示。對(duì)于顯示的所有區(qū)域，通過(guò)排列檢驗(yàn)，p＜0.001。
（B） 與感興趣區(qū)域相交或不相交的低甲基化、中等甲基化和高甲基化H3K4me3 peaks比例。不相交于感興趣區(qū)域的peaks和相交的peaks比例變化通過(guò)χ2檢驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)，星號(hào)表示p<0.001。
本研究的局限性
本研究遵循ENCODE指南，使用DNA甲基化分析的金標(biāo)準(zhǔn)——WGBS，和H3K4me3的深度ChIP-seq分析了加拿大男性代表群體的精子表觀基因組。ChIP-seq在7名男性個(gè)體中進(jìn)行驗(yàn)證，WGBS通過(guò)定制精子MCC-seq方法進(jìn)行驗(yàn)證。這種方法的局限性是MCC-seq不能覆蓋全基因組。但本研究捕獲中覆蓋區(qū)域驗(yàn)證了WGBS的區(qū)域。當(dāng)然有可能忽略到某些區(qū)域的H3K4me3和DNA甲基化存在很強(qiáng)的個(gè)體變異性。在未來(lái)的研究中，盡管組蛋白保留水平低，但一旦染色質(zhì)的單細(xì)胞分析足夠敏感，可以分析精子，就可以解決精子與精子之間的異質(zhì)性。
參考文獻(xiàn)：
Lu Y, Zhou J, Li F, Cao H, Zhang X, Yu D, He Z, Ji H, Lv K, Wu G, Yu M. The Integration of Genome-Wide DNA Methylation and Transcriptomics Identifies the Potential Genes That Regulate the Development of Skeletal Muscles in Ducks. Int J Mol Sci. 2023 Oct 23;24(20) pii: ijms242015476.
2021年7月20日，加拿大麥吉爾大學(xué)Vanessa Dumeaux和Sarah Kimmins團(tuán)隊(duì)在《Cell Reports》雜志發(fā)表題為“Whole-genome sequencing of H3K4me3 and DNA methylation in human sperm reveals regions of overlap linked to fertility and development”的研究論文，該研究以男性精子樣本為對(duì)象，通過(guò)ChIP-seq和WGBS等技術(shù)研究了 H3K4me3 在精子中的位點(diǎn)及其與相同樣本中精子 DNA 甲基化譜的關(guān)系。
標(biāo)題：Whole-genome sequencing of H3K4me3 and DNA methylation in human sperm reveals regions of overlap linked to fertility and development（人類(lèi)精子中H3K4me3和DNA甲基化的全基因組測(cè)序揭示了與生育和發(fā)育相關(guān)的重疊區(qū)域）
時(shí)間：2021-7-20
期刊：Cell Reports
影響因子：8.8
技術(shù)平臺(tái)：ChIP-seq、WGBS等
研究摘要：
本研究使用深度測(cè)序來(lái)表征37名男性代表性參考群體中精子的組蛋白H3賴(lài)氨酸4三甲基化(H3K4me3)和DNA甲基化圖譜。分析結(jié)果表明，H3K4me3靶向全基因組和生育和發(fā)育相關(guān)基因。在原始生殖細(xì)胞、胚胎增強(qiáng)子和短穿插核元件(short-interspersed nuclear elements，SINEs)中逃避表觀遺傳重編程區(qū)域也表現(xiàn)出富集。H3K4me3和DNA甲基化在全基因組中存在顯著重疊，表明這些標(biāo)記之間存在潛在的相互作用，而此前報(bào)道的這些標(biāo)記在精子中互斥。精子中H3K4me3標(biāo)記區(qū)域與胚胎轉(zhuǎn)錄組的比較分析表明，父本染色質(zhì)對(duì)胚胎基因表達(dá)有影響。
研究要點(diǎn)
- 深度測(cè)序鑒定人類(lèi)精子中攜帶H3K4me3的區(qū)域
- H3K4me3廣泛分布于基因組中，在啟動(dòng)子和SINE處富集
- 精子H3K4me3標(biāo)記發(fā)育基因并與胚胎基因表達(dá)相關(guān)
- 除了DNA低甲基化位點(diǎn)外，H3K4me3還與高甲基化區(qū)域重疊
研究摘要
研究結(jié)果：
- 組蛋白H3K4me3在精子基因和調(diào)控區(qū)域富集
圖1：H3K4me3在人類(lèi)精子的CpG區(qū)域、啟動(dòng)子區(qū)和SINE區(qū)富集從30名男性的精子中制備樣本上進(jìn)行H3K4me3的ChIP-seq，使用MACS2來(lái)命名peaks。
- 基于基因組和CpG注釋以及重復(fù)元件和低復(fù)雜性DNA序列重疊的H3K4me3 peaks位點(diǎn)。從Bioconductor軟件包annotatr (Cavalcante and Sartor, 2017)和RepeatMasker (http://www.repeatmasker.org/)中獲得注釋。不同注釋之間peaks重疊通過(guò)連接節(jié)點(diǎn)來(lái)表示，重疊peaks數(shù)量顯示在它們上方條形圖上，顯示前10個(gè)重疊。
- 每個(gè)特定注釋的H3K4me3 peaks富集。通過(guò)使用Bioconductor封裝區(qū)域器(Gel et al.， 2016)確定Z分?jǐn)?shù)來(lái)表示陽(yáng)性和陰性富集。對(duì)于所有顯示的注釋?zhuān)ㄟ^(guò)排列測(cè)試，p < 0.001。
- 每次重復(fù)注釋的H3K4me3 peaks富集；排列檢驗(yàn)P < 0.001。
（2）SINE、低復(fù)雜性重復(fù)序列或胚胎增強(qiáng)子的攜帶H3K4me3啟動(dòng)子與不同的胚胎過(guò)程有關(guān)
圖2：精子H3K4me3 peaks與CpG富集區(qū)、重復(fù)元件和hESC增強(qiáng)子之間的重疊
（A-F）基因組瀏覽器快照顯示參考基因組的ChIP-seq軌跡（藍(lán)色）、MACS2 calling的H3K4me3 peaks值（深藍(lán)色框）、CpG島位點(diǎn)軌跡（紅色框，UCSC）、GC百分比熱圖（藍(lán)色，低GC百分比；白色，50%GC；紅色，高GC百分比）、SINE位點(diǎn)（深灰色框）、低復(fù)雜性重復(fù)序列（深紫色框），LINE位點(diǎn)（紫色框）（從RepeatMasker獲得）和hESC增強(qiáng)子的位置（淺藍(lán)色框）。H3K4me3與這些元件中的每一個(gè)重疊是RNA介導(dǎo)的基因沉默AGO4（A）的Argonaute基因家族成員，編碼微管蛋白亞型TUBA4A和TUBA4B（B）的兩個(gè)基因，輔助雙鏈斷裂修復(fù)RAD51（C）的基因，發(fā)育基因ID4（D）和SOX11（E），以及最后對(duì)于隨機(jī)基因間區(qū)域（F）進(jìn)行了說(shuō)明。
（3）H3K4me3 和 DNA 甲基化同時(shí)發(fā)生在人類(lèi)精子的功能基因組區(qū)域
圖3：人類(lèi)精子中H3K4me3 peaks值區(qū)域的DNA甲基化水平
對(duì)用于H3K4me3 ChIP-seq的30名男性精子進(jìn)行WGBS，并評(píng)估位于H3K4me3 peak內(nèi)CpGs的DNA甲基化水平。然后計(jì)算peaks標(biāo)記區(qū)域的平均DNA甲基化水平。
A. 具有低DNA甲基化(低甲基化，甲基化≤20%)、中等DNA甲基化(20%≤甲基化≤80%)或高DNA甲基化(高甲基化，甲基化≥80%)的H3K4me3 peaks數(shù)。
B. H3K4me3信號(hào)(單位:RPKM)中低甲基化(23023個(gè)peaks)、中等甲基化(8,087個(gè)peaks)或高甲基化(16,777個(gè)peaks)H3K4me3 peaks中心（±5kb）的DNA甲基化水平熱圖(單位:%)。每條線代表一個(gè)H3K4me3 peaks。所有peaks的H3K4me3信號(hào)和DNA甲基化在熱圖的頂部總結(jié)。
© H3K4me3 peaks內(nèi)基因組、CpG、RNA和重復(fù)序列注釋的低甲基化、中等甲基化和高甲基化DNA比例。
圖4：人類(lèi)精子中H3K4me3和DNA甲基化譜
H3K4me3 peaks和DNA甲基化之間的重疊顯示在基因組瀏覽器快照中，顯示了HOXA發(fā)育基因簇（A）的ChIP-seq軌跡(藍(lán)色)、MACS2 calling的H3K4me3 peaks(深藍(lán)色)、WGBS軌跡(黑色)、CpG島位點(diǎn)軌跡(紅色，UCSC)和GC百分比熱圖(藍(lán)色，低GC %;白色，50% GC;紅色，高GC %)，染色質(zhì)修飾蛋白ARID5B (B)，精原細(xì)胞標(biāo)記物ZBTB16/PLZF (C)和精子發(fā)生基因CYLC2 (C)。H3K4me3 peaks位于非DNA甲基化的CpG島(黃色)，包括不同甲基化水平區(qū)域(紫色)，CpG DNA低甲基化區(qū)域(綠色)和中等DNA甲基化區(qū)域(灰色)。
（4）精子H3K4me3與DNA甲基化在精子發(fā)生和胚胎發(fā)生過(guò)程中基因調(diào)控的功能關(guān)系探討
圖5：DNA甲基化水平在精子發(fā)生、胚胎發(fā)生和基本細(xì)胞過(guò)程的功能基因啟動(dòng)子區(qū)H3K4me3 peaks變化
- H3K4me3過(guò)表達(dá)在精子發(fā)生相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)域具有低、中、高平均DNA甲基化peaks值。與早期精子發(fā)生、減數(shù)分裂和精子發(fā)生相關(guān)的基因選自?xún)蓚�(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)：Db1（Jan et al.，2017）和Db2（Wang et al.，2018）。給出了Benjamini-Hochberg校正的超幾何最小似然p值。
- 基因啟動(dòng)子（TSS上游1kb）中的H3K4me3 peaks的GO分析。通過(guò)PANTHER過(guò)表征測(cè)試（GO生物過(guò)程完成）檢測(cè)特定生物過(guò)程中的富集度。P值通過(guò)Fisher精確檢驗(yàn)確定，并對(duì)多次檢驗(yàn)進(jìn)行Bonferroni校正。過(guò)濾富集度≥1.25的非冗余過(guò)程后，顯示p值最低的前10個(gè)過(guò)程。
圖6：H3K4me3精子peaks區(qū)域的H3K4me3/H3K27me3二價(jià)性，存在低、中或高DNA甲基化H3K4me3和H3K27me3信號(hào)(單位：RPKM)在H3K4me3 peaks中心(±5kb)在人類(lèi)精子(參考30名男性的H3K4me3和已發(fā)表的H3K27me3數(shù)據(jù)(hamoud etal .， 2009))、8細(xì)胞人類(lèi)胚胎和內(nèi)細(xì)胞團(tuán)(Xia etal .，2019)、 hESC (Grandy etal .， 2015)和人類(lèi)胎兒器官(Yan etal .，2016) 熱圖。每個(gè)通道代表在參考人群中鑒定的具有DNA低甲基化(23,023)、中甲基化(8,087)、高甲基化(16,777)或未知甲基化(沒(méi)有CpG或在WGBS中覆蓋小于10倍的CpG)的H3K4me3 peaks區(qū)域，或者未被H3K4me3標(biāo)記的H3K27me3精子peaks區(qū)域。
（5）精子中的H3K4me3靶向增強(qiáng)子和逃避表觀遺傳重編程區(qū)域
圖7：H3K4me3在hESC增強(qiáng)子和逃避重編程區(qū)域富集
（A） H3K4me3富集在已鑒定的hESC增強(qiáng)子和超級(jí)增強(qiáng)子處達(dá)到峰值（Barakat等人，2018），在亞穩(wěn)態(tài)表等位基因區(qū)域（Kessler et al.，2018）以及在人類(lèi)原始生殖細(xì)胞（PGCs）中通過(guò)DNA甲基化缺失而逃避重編程區(qū)域達(dá)到峰值（Tang等人，2015）。正富集Bioconductor包regioneR確定的Z評(píng)分表示。對(duì)于顯示的所有區(qū)域，通過(guò)排列檢驗(yàn)，p＜0.001。
（B） 與感興趣區(qū)域相交或不相交的低甲基化、中等甲基化和高甲基化H3K4me3 peaks比例。不相交于感興趣區(qū)域的peaks和相交的peaks比例變化通過(guò)χ2檢驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)，星號(hào)表示p<0.001。
本研究的局限性
本研究遵循ENCODE指南，使用DNA甲基化分析的金標(biāo)準(zhǔn)——WGBS，和H3K4me3的深度ChIP-seq分析了加拿大男性代表群體的精子表觀基因組。ChIP-seq在7名男性個(gè)體中進(jìn)行驗(yàn)證，WGBS通過(guò)定制精子MCC-seq方法進(jìn)行驗(yàn)證。這種方法的局限性是MCC-seq不能覆蓋全基因組。但本研究捕獲中覆蓋區(qū)域驗(yàn)證了WGBS的區(qū)域。當(dāng)然有可能忽略到某些區(qū)域的H3K4me3和DNA甲基化存在很強(qiáng)的個(gè)體變異性。在未來(lái)的研究中，盡管組蛋白保留水平低，但一旦染色質(zhì)的單細(xì)胞分析足夠敏感，可以分析精子，就可以解決精子與精子之間的異質(zhì)性。
參考文獻(xiàn)：
Lu Y, Zhou J, Li F, Cao H, Zhang X, Yu D, He Z, Ji H, Lv K, Wu G, Yu M. The Integration of Genome-Wide DNA Methylation and Transcriptomics Identifies the Potential Genes That Regulate the Development of Skeletal Muscles in Ducks. Int J Mol Sci. 2023 Oct 23;24(20) pii: ijms242015476.
標(biāo)簽：
WGBS
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