間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞(MSCs) 最初是從骨髓中分離得到的非造血類的干細(xì)胞，具有自我更新和多向分化潛能，是目前臨床應(yīng)用最具前景的干細(xì)胞類型。MSCs由于其免疫調(diào)節(jié)和旁分泌特性可能在嚙齒類抑郁癥動物模型中發(fā)揮有益作用。一方面，側(cè)腦室注射MSCs通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生發(fā)揮抗抑郁作用。腹腔注射MSCs并不會進(jìn)入大腦，而是被巨噬細(xì)胞吞噬，引發(fā)免疫調(diào)節(jié)級聯(lián)反應(yīng)發(fā)揮保護(hù)大腦的作用。另一方面，最近研究發(fā)現(xiàn)MSCs通過直接調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)支配感覺神經(jīng)元改善骨關(guān)節(jié)炎疼痛，表明外周感覺神經(jīng)元和MSCs之間通過旁分泌作用直接相互作用。

 2023年11月16日干細(xì)胞與組織工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、中山大學(xué)干細(xì)胞與組織工程研究中心項(xiàng)鵬、張小然團(tuán)隊(duì)在Nature communications雜志上發(fā)表文章揭示了MSCs通過激活肺-腦軸增強(qiáng)DRN腦區(qū)5-HT能神經(jīng)元活性發(fā)揮抗焦慮和抗抑郁作用。
 

研究人員利用慢性束縛應(yīng)激模型引起小鼠焦慮樣和抑郁樣行為，在接受靜脈注射MSCs可顯著增加小鼠在曠場實(shí)驗(yàn)中心區(qū)域停留時(shí)間，增加十字高架迷宮開放臂的停留時(shí)間，減少懸尾實(shí)驗(yàn)中的不動時(shí)間，表明注射MSCs具有抗焦慮和抗抑郁效應(yīng)。

考慮到應(yīng)激相關(guān)的焦慮和抑郁障礙主要與中腦多巴胺能系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸、血清素能系統(tǒng)密切相關(guān)，研究人員發(fā)現(xiàn)MSCs對下丘腦室旁核分泌促腎上腺素皮質(zhì)激素釋放激素神經(jīng)元和腹側(cè)被蓋區(qū)（調(diào)控獎賞的關(guān)鍵腦區(qū)）的神經(jīng)元活性影響較小，但顯著增強(qiáng)中縫背核（DRN）神經(jīng)元活性。

電生理實(shí)驗(yàn)證實(shí)慢性束縛應(yīng)激后DRN腦區(qū)5-羥色胺（5-HT）能神經(jīng)元放電頻率降低，注射MSCs后增強(qiáng)該類型神經(jīng)元放電頻率。進(jìn)一步通過在DRN腦區(qū)注射5, 7-DHT或注射病毒損毀該腦區(qū)5-HT能神經(jīng)元后可取消MSCs的抗焦慮和抗抑郁作用。

示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)外周注射綠色熒光蛋白標(biāo)記的MSCs并不會定位到大腦中，主要定位到肺部位，分布在肺迷走感覺神經(jīng)纖維周圍。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明注射MSCs可增強(qiáng)肺迷走感覺神經(jīng)元活性。偽狂犬病病毒逆行示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DRN腦區(qū)5-HT能神經(jīng)元投射到肺部位，并靠近MSCs，表明MSCs通過肺迷走感覺神經(jīng)纖維激活DRN腦區(qū)5-HT能神經(jīng)元。

為進(jìn)一步尋找MSCs激活肺迷走感覺神經(jīng)元的信號機(jī)制，研究人員通過組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)MSCs分泌的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）可能參與其中。分子實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明MSCs可促進(jìn)肺迷走感覺神經(jīng)纖維的BDNF受體TrkB的表達(dá)。在敲低BDNF后MSCs并不能發(fā)揮明顯的激活DRN腦區(qū)5-HT能神經(jīng)元，也并不能逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激引起的焦慮樣和抑郁樣行為障礙。此外，給與TrkB激動劑激活DRN腦區(qū)5-HT能神經(jīng)元同時(shí)也能改善慢性應(yīng)激引起的焦慮樣和抑郁樣行為，表明MSCs通過BDNF-TrkB信號激活DRN腦區(qū)5-HT能神經(jīng)元。