抑郁癥是一種最常見的精神疾病，也是全球自殺的主要因素之一，嚴(yán)重威脅著人類的健康。傳統(tǒng)的抗抑郁藥多數(shù)作用于單胺能神經(jīng)系統(tǒng)，其起效慢，治療效果差。氯胺酮作為一種臨床常用的麻醉劑，低劑量的氯胺酮被證明具有強效、快速和持續(xù)抗抑郁的作用，被認(rèn)為是“近半個世紀(jì)以來，在臨床精神病學(xué)領(lǐng)域最重要的發(fā)現(xiàn)”。

對于氯胺酮快速抗抑郁的機制，胡海嵐教授團隊早在2018年發(fā)表在Nature上的工作已對其進行了闡述（Yang, Y. et al., Nature, 2018）：氯胺酮能夠快速阻斷外側(cè)韁核（lateral habenula, LHb）中谷氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）依賴性的爆發(fā)活動——簇狀放電，這種放電是多種抑郁癥動物模型的標(biāo)志性神經(jīng)活動，阻斷簇狀放電會解除對下游多巴胺能和5-羥色胺能神經(jīng)元的抑制，從而快速改善情緒。與氯胺酮的快速作用相比，其持續(xù)抗抑郁作用的機制尚不清楚。

2023年10月18日，浙江大學(xué)胡海嵐教授團隊再次在Nature上發(fā)表題為Sustained Antidepressant Effect of Ketamine through NMDAR Trapping in the LHb的研究論文。該研究在前期闡明氯胺酮快速抗抑郁機制的基礎(chǔ)上，進一步回答了氯胺酮持續(xù)抗抑郁的作用機制。氯胺酮通過“滯留”于大腦中的反獎賞中心LHb神經(jīng)元上的NMDAR通道中，免于被快速代謝，從而持續(xù)阻斷LHb神經(jīng)元的簇狀放電，實現(xiàn)長效抗抑郁作用。這些結(jié)果為氯胺酮持續(xù)抗抑郁作用提供了新見解。
 

氯胺酮在人體內(nèi)和小鼠體內(nèi)的半衰期分別僅為~3小時和13分鐘，但其抗抑郁活性在人體內(nèi)可持續(xù)3 - 14天，而在小鼠抑郁模型中也至少可持續(xù)24小時。這一結(jié)果與氯胺酮的麻醉效果形成了對比，其麻醉效果會在數(shù)小時內(nèi)迅速消退。由于持久的療效將減少重復(fù)給藥和不必要的副作用，因此，氯胺酮的抗抑郁作用如何能比其半衰期更持久不僅是一個有趣的生物學(xué)問題，而且具有重要的臨床意義。

在該研究中，作者通過電生理記錄等手段證明單次全身注射后氯胺酮持續(xù)抑制LHb的簇狀放電并阻斷NMDAR長達24小時。由于氯胺酮是一類特殊的“活動依賴的陷入式阻斷劑”（use-dependent trapping blocker），氯胺酮在被NMDAR捕獲后，會被困在通道孔中，只有當(dāng)通道再次開放時才會被釋放。

因此作者推測，正是氯胺酮與NMDAR這種特殊相互作用的方式，使得氯胺酮能夠免于被快速代謝，從而持續(xù)抑制LHb的簇狀放電，實現(xiàn)長期抗抑郁效果。作者在隨后的實驗中也驗證了這一推測，通過在氯胺酮洗脫后再次激活LHb神經(jīng)元使NMDAR開放，來促使原本與NMDAR結(jié)合的氯胺酮分子被解離出來，繼而發(fā)現(xiàn)氯胺酮對NMDAR電流的持續(xù)抑制基本消失。
 

圖1. 釋放NMDAR捕獲的氯胺酮可恢復(fù)NMDAR電流

上述實驗表明，LHb神經(jīng)元NMDAR中結(jié)合的氯胺酮被神經(jīng)元活動調(diào)控。為此，作者進一步探討了是否可以利用這一機制結(jié)合氯胺酮的藥代動力學(xué)來調(diào)控其在體內(nèi)的持續(xù)作用時間。

基于氯胺酮和NMDAR相互作用的動態(tài)平衡，作者觀察到，當(dāng)腦內(nèi)氯胺酮濃度較低時（在氯胺酮注射1小時后），通過光遺傳激活LHb神經(jīng)元會打開NMDAR并促進氯胺酮的解離，從而導(dǎo)致氯胺酮對NMDAR的持續(xù)抑制作用消失；相反，當(dāng)腦內(nèi)氯胺酮濃度仍然很高時（在氯胺酮剛注射時），通過激活LHb神經(jīng)元來打開NMDAR會促進其與氯胺酮的結(jié)合，從而有效延長氯胺酮對NMDAR的持續(xù)抑制時間和抗抑郁作用。
 

圖2. 不同氯胺酮環(huán)境下激活LHb神經(jīng)元可雙向調(diào)節(jié)氯胺酮的持續(xù)抗抑郁時長

綜上，該研究證明氯胺酮在體內(nèi)能夠持續(xù)阻斷NMDAR并抑制LHb中的簇狀放電，氯胺酮對NMDAR的持續(xù)抑制是由神經(jīng)活動所調(diào)控的，而非內(nèi)吞作用。在不同的氯胺酮濃度下通過激活LHb神經(jīng)元，打開NMDAR，能夠雙向調(diào)控氯胺酮在體內(nèi)的抗抑郁作用持續(xù)時間。該研究成果完善了作者團隊先前提出的以LHb為核心的氯胺酮抗抑郁作用機制的理論體系，為優(yōu)化氯胺酮的臨床用藥策略提供理論支撐和新思路。

研究方法亮點
這項工作中揭示了氯胺酮持續(xù)抗抑郁的作用機制。研究用到了動物手術(shù)&造模、電生理記錄、動物行為學(xué)評估、光遺傳以及藥理學(xué)等實驗技術(shù)。

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文章原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06624-1