文獻解析：揭秘膽汁酸在全身代謝和免疫穩(wěn)態(tài)中的調控作用
膽汁酸（Bile acids, BAs）是由膽固醇經肝臟合成的類固醇物質，能與血漿蛋白結合并進入體循環(huán)，進而分布到全身各器官（如腸道、大腦、心臟等）。早在2008年賈偉教授即在Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表前瞻性的綜述【1】，提出腸道菌群是肥胖、糖尿病、消化道腫瘤及神經退行性疾病的干預靶點。2017年，賈偉教授研究團隊在國際學術期刊Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology上發(fā)表綜述【2】，系統(tǒng)介紹了膽汁酸和腸道菌之間的相互作用以及對消化道腫瘤發(fā)生的影響，提出消化道的炎癥和癌癥發(fā)生可以通過調節(jié)腸道菌、調節(jié)膽汁酸的合成及轉運從而達到腸肝循環(huán)中膽汁酸的平衡以及修復FXR信號因子等機制來有效的控制。2019年，賈偉教授與上海中醫(yī)藥大學李后開研究員,美國杜克大學腦科學研究院的Rima KaddurahDaouk教授聯(lián)合在Medicinal Research Reviews對阿爾茨海默病與肝性腦病發(fā)病中的腸道菌群紊亂、外周與中樞膽汁酸、膽固醇代謝異常等共性機制進行了闡述【3】，提出了“腸道菌群-膽汁酸-腦”關系軸可能是AD/肝性腦病發(fā)病及干預靶標的假說。2020年，賈偉教授研究團隊在Protein&Cell綜述深度總結了BAs合成途徑（尤其是替代途徑）的最新研究進展【4】，替代合成通路中產生的非-12-OH BAs和羥化固醇將激活各組織中多個核和膜受體介導的信號通路，指出非12-OH BAs將最終調節(jié)肥胖、T2DM、NAFLD、NASH、肝癌等疾病進展，同時探討了BA替代合成途徑在治療代謝性疾病中的前景。綜上，賈偉教授研究團隊針對膽汁酸對肥胖、糖尿病、消化道腫瘤及阿茲海默等神經退行性疾病等多個領域進行了深度的重磅研究與綜述總結。
2023年8月，賈偉/鄭曉皎教授團隊在SCIENCE CHINA Life Sciences上發(fā)表了題為“Bile acid signaling in the regulation of whole body metabolic and immunological homeostasis”的綜述文章，系統(tǒng)總結了膽汁酸在全身各個器官的代謝和免疫穩(wěn)態(tài)調控中的作用，為基于膽汁酸的疾病靶向治療指明了未來的研究方向【5】。
膽汁酸在營養(yǎng)吸收中起著至關重要的作用，并作為脂質、葡萄糖代謝和免疫穩(wěn)態(tài)的關鍵調節(jié)劑。BAs通過腸肝循環(huán)被合成、代謝、再吸收，一部分進入血管循環(huán)并全身分布。在腸肝循環(huán)中，膽汁酸濃度較高，其在營養(yǎng)吸收、代謝調節(jié)和能量穩(wěn)態(tài)維持方面發(fā)揮重要作用。除肝腸外的其他器官中，雖然膽汁酸濃度極低，但在代謝和免疫穩(wěn)態(tài)調控方面扮演關鍵的信號分子角色。本文綜述BAs介導的代謝和免疫調節(jié)的全身效應，包括大腦、心臟、肝臟、腸道、眼睛、皮膚、脂肪組織和肌肉。
在大多數(shù)組織中，BAs作為具有自分泌、旁分泌或內分泌功能的信號分子，在全身范圍內發(fā)揮代謝和免疫調節(jié)作用。BAs直接通過BA轉運體運輸并與核BA受體相互作用，或與細胞表面受體G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)結合，觸發(fā)各種第二信使的產生。BAs還通過其誘導的腸肝激素、成纖維細胞生長因子或細胞因子間接與細胞相互作用。
圖1. 膽汁酸作為具有旁分泌和內分泌功能的信號分子調節(jié)全身代謝和免疫
膽汁酸的肝外合成
據(jù)報道，肝臟是主要表達初級BA合成酶的器官，如細胞色素P450 7A1 (CYP7A1)、CYP8B1、CYP27A1、CYP7B1等至少17種肝酶。此外，腸道細菌還通過解偶聯(lián)和7α-去羥基化等化學修飾，將初級BAs轉化為次級BAs。尚不清晰肝腸外的其他器官能否從頭合成膽汁酸，但有證據(jù)表明大腦、腎上腺、巨噬細胞等可能參與膽汁酸的替代合成途徑。例如，膽固醇可通過腎上腺和巨噬細胞中的CYP27A1或大腦中的CYP46A1和CYP39A1生成羥固醇。羥固醇不僅可以作為肝臟內合成初級膽汁酸的底物，而且如同膽汁酸在膽固醇代謝中扮演重要的信號分子角色。因此，充分理解膽汁酸在不同組織器官中的合成、代謝和信號傳導，對于實現(xiàn)臨床轉化具有關鍵意義。
圖2. 腸肝系統(tǒng)、大腦和腎上腺都參與BAs合成
膽汁酸調節(jié)糖脂、能量代謝
在腸肝及肝外組織中，膽汁酸通過FXR、TGR5、PXR、VDR、SP1PR2、RORγt等受體調節(jié)代謝和免疫并維持全身穩(wěn)態(tài)。如BAs通過FXR或表皮生長因子受體(EGFR)傳遞信號，激活糖原合成酶的主要調節(jié)因子糖原合成酶激酶3 (GSK3)，增加肝糖原的生成和儲存，從而降低血糖水平。賈偉教授團隊此前研究表明，回腸中豬膽酸類（HCAs）可以同時激活TGR5和抑制FXR，促進腸道GLP-1的合成和分泌，降低血糖【6】。
BAs在調節(jié)甘油三酯（TG）和膽固醇代謝中起關鍵作用。它們以FXR小異二聚體伴侶(SHP)依賴的方式，通過抑制脂肪酸和TG合成的主要調節(jié)因子來抑制脂肪生成。FXR激活還通過調節(jié)載脂蛋白CII (ApoCII)、ApoCIII和極低密度脂蛋白(VLDL)受體的表達，促進TG水解并幫助TG從血清中清除。BAs還調節(jié)脂質代謝的其他關鍵調節(jié)因子如過氧化物酶體增殖物激活受體α (PPARα)和丙酮酸脫氫酶激酶4(PDK4)。賈偉教授團隊也發(fā)現(xiàn)抑制腸道FXR導致肝臟合成和糞便排泄BAs增加，從而有效降低血液和肝臟中的膽固醇水平【7】。另外，BAs還可以激活TGR5 -cAMP-蛋白激酶A (PKA)通路，調節(jié)能量消耗。
圖3. 膽汁酸信號通路對肝腸代謝-免疫的調控作用
膽汁酸調節(jié)先天和適應性免疫
BAs通過與各種免疫細胞的相互作用和調節(jié)細胞因子產生影響免疫系統(tǒng)。先天免疫細胞表達BA受體促進細胞因子產生或影響原代適應性免疫細胞的分化，適應性免疫細胞中BA受體的激活會產生促炎或抗炎反應。BAs與免疫系統(tǒng)的相互作用在越來越受到全身BAs信號研究的關注。
FXR在單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞(DCs)和自然殺傷T細胞(NKT) 等多種免疫細胞中表達。單核細胞和巨噬細胞中FXR的激活可以抑制toll樣受體9 (TLR9)依賴性的促炎反應；此外，F(xiàn)XR可調節(jié)腸道DCs從分化簇單核細胞到成熟DCs的分化；NKT細胞中FXR的激活可抑制骨橋蛋白、白細胞介素-1β(IL-1β)和干擾素-γ(IFN-γ)的產生。
另外，免疫細胞中TGR5受體通過信號轉導和轉錄激活因子1(STAT1)依賴機制抑制促炎NF-κB信號通路，減少促炎細胞因子IL-6, IL-8, TNF-α的產生。TGR5還通過降低M1巨噬細胞中TNF、IFN-γ、IL-6和IL-1β的分泌，促進M2巨噬細胞分化，從而調節(jié)經典活化M1巨噬細胞和交替活化M2巨噬細胞的分化。
次級BAs如石膽酸(LCA)及衍生物3-oxoLCA、isoalloLCA和isoDCA在調節(jié)CD4+T細胞分化，特別是Th17和Treg分化中起關鍵作用。
BAs的免疫調節(jié)作用也可進行肝臟腫瘤生長的監(jiān)測，初級和次級BAs的比例失調與肝癌的發(fā)生有關。據(jù)報道，次級BAs抑制Cys-X-Cys趨化因子配體16(CXCL16)的表達，導致肝臟NKT細胞的積累減少，而肝臟NKT細胞中的CXCR6在抗原刺激下增加IFN-γ的產生可抑制腫瘤生長。因此，通過去羥基化活性調節(jié)腸道菌群維持BAs的平衡是有前景的癌癥治療策略。
膽汁酸和腸肝軸
肝臟和腸道是BA作用的主要部位。FXR受體通過抑制肝細胞中CYP7A1和CYP8B1的轉錄來調節(jié)BA的合成，控制BAs和磷脂進入膽汁，還通過ASBT、有機溶質轉運蛋白α(OSTα)和OSTβ調節(jié)肝臟和腸細胞對BAs的攝取。此外，腸細胞中FXR的激活促進FGF15/19激素的釋放，進而通過ERK信號通路抑制肝臟中BAs的產生。肝臟中BAs-FXR信號通路調節(jié)脂肪生成、糖異生、糖原合成和胰島素敏感性等各種代謝過程。BA-肝臟代謝相互作用的失調與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和肝癌(HCC)進展有關，激活肝臟FXR是治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的潛在手段。
在小腸中，腸道菌群產生的膽鹽水解酶（BSH）可將結合型BAs代謝為非結合型BAs。當腸道BSH活性受到抑制，結合型BAs水平升高，抑制腸道FXR和下游FGF15/19成纖維細胞生長因子受體4 (FGFR4)信號傳導，導致經典和替代BAs合成途徑的關鍵肝臟基因上調。同時，肝臟中CDCA生成增加，促進肝臟FXR-SHP信號通路，抑制經典途徑的BAs合成酶CYP8B1。最終，腸道FXR-FGF15信號和肝臟FXR-SHP信號的共同作用導致肝臟CYP7B1表達增加，膽固醇水平降低，糞便BAs排泄增加，從而改善NAFLD病理生理。
圖4. 茶褐素通過BA-肝臟代謝降低膽固醇水平（圖源：Huang et al., 2019).）
膽汁酸與大腦
研究顯示，血液、腦脊液(CSF)和大腦中BAs的水平和組成在神經系和腦部疾�。ㄈ绨柎暮Ｄ�、帕金森病、抑郁、肝性腦病）中發(fā)生改變。
幾乎所有的BA受體如TGR5、FXR、LXR、PXR、VDR和S1PR2都在大腦中表達，主要在大腦皮層、海馬和下丘腦區(qū)域。TGR5屬于神經類固醇受體，TGR5內源性激動劑TUDCA或UDCA和半合成BA INT777通過與TGR5結合，導致小膠質細胞內cAMP水平升高，從而表現(xiàn)出神經保護和抗炎作用。FXR具有更強的促炎作用，而作為TGR5激動劑的TUDCA和UDCA也是FXR拮抗劑。因此，這些BAs在大腦中的有益作用或因其同時調控TGR5和FXR，深入理解不同BA受體之間復雜相互作用，有助于通過特異性激活或抑制某些受體靶向治療神經系統(tǒng)疾病。
另外，BAs可以促進腸L細胞和胰腺α細胞中GLP-1和肽YY (PYY)等激素的釋放從而影響大腦，通過體循環(huán)或迷走神經信號傳導與大腦信號相互作用。本研究團隊此前發(fā)現(xiàn)，腸L細胞中HCA通過TGR5-cAMP信號傳導促進GLP-1分泌，或通過FXR調節(jié)胰高血糖素原基因轉錄誘導GLP-1產生；FGF15/19也到達大腦并控制中樞代謝活動如減少食物消耗和調節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。綜上，通過BA-TGR5/FXR軸激活腸道、肝臟和神經元激素的信號通路網(wǎng)絡，形成了全身代謝的系統(tǒng)性調節(jié)機制。
圖5. 膽汁酸信號通路對全身器官的代謝-免疫的調控作用
膽汁酸調節(jié)心臟功能
心血管組織中可表達如TGR5、FXR和PXR等BAs受體，空腹血清總BAs水平與冠心病(CHD)嚴重程度密切相關。臨床研究表明冠狀動脈粥樣硬化疾病患者BA的產生和循環(huán)減少，導致血清膽固醇水平升高，加速動脈粥樣硬化病變的發(fā)展，CHD患者比健康人的BA糞便排泄水平較高。通過釋放BA到結腸促進BA的產生或激活FXR，可加速膽固醇代謝和清除，并抑制動脈粥樣硬化，BAs還可通過TGR5調節(jié)心臟的傳導和收縮功能。
膽汁酸影響胰島素分泌
在胰腺中，BAs直接或間接地促進胰島素釋放。TGR5和FXR均由胰腺細胞表達，胰腺β細胞中的BA-TGR5和BA-FXR信號通路促進葡萄糖刺激的胰島素分泌，胰腺α細胞可通過膽汁酸-TGR5-GLP-1促進β細胞的旁分泌作用以刺激胰島素分泌。此外，腸道內分泌細胞表達的FXR和TGR5促進腸促激素分泌，通過作用于胰腺β細胞調節(jié)胰島素分泌。
膽汁酸影響脂肪組織和肌肉能量消耗
脂肪組織表達FXR和TGR5兩種BAs受體，有助于維持健康的脂質和葡萄糖水平。FXR通過增加PPAR活性和阻斷Wnt/b-catenin通路，促進脂肪細胞分化，在控制成骨細胞/脂肪細胞平衡中起作用。BA通過FXR調節(jié)白色脂肪組織和骨骼肌的外周胰島素敏感性。褐色脂肪組織(BAT)和肌肉中的TGR5可能影響白色脂肪功能，CCAAT/增強子結合蛋白β (C/EBPβ)依賴性抑制巨噬細胞浸潤到白色脂肪組織和增加能量消耗。因此，TGR5被認為是一個治療肥胖的潛在靶點。
膽汁酸與皮膚炎癥
血脂異常是脂蛋白代謝異常的表現(xiàn)，西方飲食導致皮膚中產生IL-17A的T細胞積累，導致C-C趨化因子受體6 (CCR6)依賴的牛皮癬樣炎癥。BA通過促使皮膚中IL-23的表達誘發(fā)銀屑病。
TGR5在背根神經節(jié)外周神經元中表達，其激活誘導瘙癢神經肽遞質的釋放，導致急性瘙癢反應。FXR激動劑如奧貝膽酸(OCA)，也可引發(fā)瘙癢。盡管深入機制尚有待探索，這些研究顯示了BA代謝、微生物和免疫之間的相互作用及潛在的治療價值。
次級膽汁酸調節(jié)自身免疫性葡萄膜炎
腸道微生態(tài)失調在自身免疫性葡萄膜炎的免疫穩(wěn)態(tài)中起重要作用。腸道BA池的恢復可通過減少DC中促炎細胞因子的產生、抑制Th1和Th17細胞增殖及IL-17和IFN-γ的分泌來緩解自身免疫性葡萄膜炎。腸道微生物群產生的次級BAs可激活TGR5來抑制人單核細胞源性DC的激活獲得有效治療。
膽汁酸代謝調節(jié)臨床治療
膽汁酸在不同疾病的多種組織調節(jié)代謝平衡和免疫，操縱膽汁酸池及其受體h活性可能是一種全新的治療選擇。
BA通過反饋機制影響膽汁酸組成和濃度促進膽汁酸腸肝循環(huán)。抑制腸道BA重吸收減少循環(huán)BA池，導致FGF19水平降低，膽固醇轉化為BA增加，血清膽固醇水平降低。UDCA和TUDCA能夠促進膽汁分泌，并已經用于臨床治療。本綜述總結了膽汁酸的膜受體和核受體在組織和細胞分布，梳理了相關天然或合成配體。關于FXR在肝臟和腸道中激活仍存在爭議，或受機體微環(huán)境影響。另外，通過糞菌移植、共生菌群傳遞、基因工程菌等方式可調節(jié)腸道菌群從而影響膽汁酸結構及代謝，為BAs臨床治療提供新思路。
小結
本綜述總結了起源于腸肝循環(huán)并擴展到外周器官的BAs調節(jié)的代謝和免疫穩(wěn)態(tài)過程，強調了膽汁酸作為外周組織信號分子的重要性，并提出腸-肝軸作為潛在藥物靶點的觀點，但基于膽汁酸的肝-腸軸有效安全的治療仍值得進一步研究。BAs的研究重點將繼續(xù)探索BAs在穩(wěn)態(tài)和疾病狀態(tài)下與其他器官之間復雜的相互作用，開發(fā)基于代謝性、神經精神性、免疫性等眾多疾病的新型藥物治療方法具有重大前景。
參考文獻
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繪譜幫你測
針對膽汁酸譜，麥特繪譜基于外標+同位素內標可靶向定量檢測65+種膽汁酸及其衍生物。目前，膽汁酸檢測技術已協(xié)助發(fā)表客戶文章50余篇，包含Cell Metabolism, Nature Communications, Nature Aging, Advanced Science, Microbiome, Science Advances, Diabetes Care等期刊；成果涵蓋肝病、腸病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、衰老、腫瘤/癌癥、畜牧動物、中藥藥效等研究領域。
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