三高，即高血脂、高血糖和高血壓，是心腦血管疾病的“元兇”。據(jù)德勤咨詢發(fā)布的《2020年健康醫(yī)療預(yù)測(cè)報(bào)告》顯示，中國(guó)三高人群超過(guò)3.5億。高血壓、高血脂和高血糖（糖尿病）人群數(shù)量分別約為1.6億、1億和9240萬(wàn)^[1]。
 

小鼠模型是新藥研發(fā)過(guò)程中必不可少的工具，可以通過(guò)小鼠模型研究這些疾病的發(fā)病機(jī)制，并開(kāi)發(fā)有效的治療方法和預(yù)防措施。賽業(yè)生物是一家領(lǐng)先的模式動(dòng)物企業(yè)，致力于為生命科學(xué)研究提供高品質(zhì)、高性價(jià)比的動(dòng)物模型。賽業(yè)生物擁有多款自發(fā)性和誘導(dǎo)性”三高”小鼠模型，能夠模擬疾病的各種臨床癥狀，為疾病發(fā)病機(jī)制和治療方法的研究提供有效的工具。同時(shí)憑借行業(yè)領(lǐng)先的基因編輯技術(shù)和完善的藥效學(xué)評(píng)價(jià)平臺(tái)，賽業(yè)生物可提供代謝和心血管疾病研究過(guò)程從模型構(gòu)建到臨床前藥理藥效評(píng)價(jià)的一站式服務(wù)。

高血脂（Hyperlipidemia）
高血脂，又稱高脂血癥，是一種以血清中總膽固醇和（或）甘油三酯水平升高為特征的病理狀態(tài)。高血脂是動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，是導(dǎo)致冠心病、心肌梗死、腦卒中等疾病的重要原因^[2]。

LDLR和APOE是總膽固醇水平調(diào)控的關(guān)鍵基因，兩者的敲除/缺陷模型也常用于遺傳性高脂血癥的研究^[3]。賽業(yè)生物開(kāi)發(fā)了Ldlr KO小鼠和Apoe KO小鼠，以加速高脂血癥的研究。這兩款小鼠均能模仿由LDLR或APOE基因缺失導(dǎo)致的高脂血癥及相關(guān)心血管疾病臨床表型。
 

遺傳性高血脂模型：Apoe KO小鼠

由于缺乏功能性APOE蛋白，Apoe KO小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001067）清除血漿脂蛋白的能力嚴(yán)重受損，造成總膽固醇水平升高，并可自發(fā)形成動(dòng)脈粥樣硬化。高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)可誘導(dǎo)Apoe KO小鼠膽固醇水平升高程度和動(dòng)脈粥樣硬化硬塊形成的情況進(jìn)一步加劇。
 

Apoe KO小鼠血脂升高且自發(fā)形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊

遺傳性高血脂模型：Ldlr KO小鼠

LDLR功能缺陷是家族性高膽固醇血癥（FH）的主要病因^[4]，賽業(yè)生物開(kāi)發(fā)的Ldlr KO小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001392）在常規(guī)飲食（CD）情況下即會(huì)出現(xiàn)輕度血脂升高，高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)后總膽固醇（CHOL）、甘油三酯（TRIG）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）顯著升高，并出現(xiàn)主動(dòng)脈的粥樣硬化，這與人類高膽固醇血癥特征高度一致。
 

Ldlr KO小鼠血脂膽固醇表型與人類高膽固醇血癥的特征高度一致

高血糖（Hyperglycemia）
糖尿病是由于遺傳和環(huán)境等因素引起的代謝紊亂綜合征，常以慢性高血糖為主要特征，可分為Ⅰ型糖尿�。═1DM）、Ⅱ型糖尿�。═2DM）和其他特殊類型糖尿病。遺傳變異、高脂飲食或化學(xué)藥物及試劑誘變等因素導(dǎo)致胰島素分泌缺陷或（和）其作用受損，皆可造成血糖上升，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生^[5]。
 

遺傳性模型：db/db小鼠

瘦素是一種調(diào)節(jié)食欲的激素，瘦素（Lep）與瘦素受體（Lepr）基因突變會(huì)導(dǎo)致食欲過(guò)盛，誘發(fā)肥胖和糖尿病。糖尿病小鼠（db/db）是最常見(jiàn)的自發(fā)Ⅱ型糖尿病模型，該模型由Lepr基因功能缺失型突變導(dǎo)致^[6]。除了Ⅱ型糖尿病外，db/db小鼠同樣表現(xiàn)為過(guò)度肥胖和高血脂，也可用于肥胖癥和高血脂疾病的研究。
 

db/db小鼠表現(xiàn)為嚴(yán)重高血糖、肥胖和脂代謝異常表型

遺傳性模型：ob/ob小鼠

除db/db小鼠外，攜帶Lep基因功能缺失型突變的肥胖小鼠（ob/ob）在表現(xiàn)為嚴(yán)重肥胖的同時(shí)也存在高血糖表型，也常用于Ⅱ型糖尿病研究^[7]。賽業(yè)生物研發(fā)的Lep KO小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001368）與經(jīng)典的ob/ob小鼠的表型一致，表現(xiàn)為嚴(yán)重肥胖、高血糖、高血脂及肝臟代謝的異常。
 

ob/ob小鼠表現(xiàn)為嚴(yán)重肥胖、高血糖、高血脂及肝臟代謝異常的表型

GLP-1R靶向藥物評(píng)價(jià)模型：B6-hGLP-1R人源化小鼠

胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）可刺激葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌，是Ⅱ型糖尿病治療的重要藥物靶點(diǎn)，GLP-1R激動(dòng)劑是重要的降血糖和減肥藥物^[8]。賽業(yè)生物開(kāi)發(fā)了高水平表達(dá)人源GLP-1R蛋白的B6-hGLP-1R人源化小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001421），并可利用完善的藥效評(píng)價(jià)平臺(tái)開(kāi)展多種GLP-1R靶向藥物的評(píng)估。已有的評(píng)估結(jié)果顯示B6-hGLP-1R小鼠能響應(yīng)多種人源GLP-1R激動(dòng)劑，達(dá)到明顯降低血糖和減肥的效果。

C001421-B6-hGLP-1R小鼠藥效學(xué)（PK）評(píng)估案例1（PF-06882961）

B6-hGLP-1R小鼠用于GLP-1R激動(dòng)劑PF-06882961^[9]的藥效學(xué)評(píng)估
 

C001421-B6-hGLP-1R小鼠藥效學(xué)（PK）評(píng)估案例2（Semaglutide）
 

高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)的B6-hGLP-1R小鼠用于GLP-1R激動(dòng)劑Semaglutide^[10]藥效學(xué)評(píng)估
 

誘導(dǎo)性模型：DIO小鼠

DIO全稱為Diet-Induced Obese，即飲食誘導(dǎo)肥胖。這種小鼠模型通過(guò)高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)，易患肥胖癥并伴有嚴(yán)重高血糖，因此被廣泛用于肥胖癥、糖尿病和代謝綜合癥的研究或造模^[11]。賽業(yè)生物的藥效研究平臺(tái)可以構(gòu)建多種誘導(dǎo)性高血糖和肥胖癥模型，并開(kāi)展多種藥理及藥效學(xué)評(píng)估。
 

構(gòu)建DIO小鼠模型用于GLP-1R激動(dòng)劑Semaglutide藥效學(xué)評(píng)估
 

誘導(dǎo)性模型：STZ誘導(dǎo)Ⅰ型糖尿病小鼠

鏈脲佐菌素（Streptozotocin, STZ）是一種廣泛用于誘導(dǎo)糖尿病動(dòng)物模型的化學(xué)試劑，對(duì)胰島β細(xì)胞具有高度選擇性毒性作用，能誘發(fā)許多動(dòng)物產(chǎn)生糖尿病^[12]。賽業(yè)生物擁有多種基礎(chǔ)品系和免疫缺陷品系，可構(gòu)建多類型的STZ誘導(dǎo)Ⅰ型糖尿病小鼠模型，用于不同治療方法或藥物的研究。例如，賽業(yè)生物自研的C-NKG重度免疫缺陷小鼠（產(chǎn)品編號(hào)：C001316）由于免疫系統(tǒng)嚴(yán)重缺失，缺少對(duì)外來(lái)細(xì)胞組織的排斥作用，以此為基礎(chǔ)構(gòu)建STZ誘導(dǎo)模型，可用于糖尿病干細(xì)胞療法的開(kāi)發(fā)。
 

STZ誘導(dǎo)野生型和重度免疫缺陷小鼠產(chǎn)生高血糖表型

誘導(dǎo)性模型：STZ+HFD誘導(dǎo)Ⅱ型糖尿病小鼠

STZ誘導(dǎo)小鼠屬于Ⅰ型糖尿病模型，而采用高脂喂養(yǎng)（HFD）/高糖飲食（HGD）結(jié)合小劑量STZ注射的方法，可誘導(dǎo)小鼠患Ⅱ型糖尿病^[13]。這種造模方式具有模型穩(wěn)定、成本低廉以及與人類Ⅱ型糖尿病臨床特征吻合等多種優(yōu)點(diǎn)。
 

HFD+STZ誘導(dǎo)小鼠發(fā)生Ⅱ型糖尿病

高血壓（Hypertension）
人體血壓受腎素（REN）-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）調(diào)節(jié)，該系統(tǒng)的病理性紊亂是高血壓發(fā)病的重要機(jī)制。血管緊張素原（AGT）和腎素（REN）是對(duì)RAS系統(tǒng)影響最大的兩個(gè)因素，AGT是RAS系統(tǒng)的唯一及限速性底物，而REN通過(guò)催化血管緊張素原激活途徑的第一步發(fā)揮限速酶作用。攜帶這兩種基因的人源化小鼠模型的血壓遠(yuǎn)高于野生型小鼠，被廣泛用于降壓藥的臨床前藥效評(píng)價(jià)^[14]。賽業(yè)生物擁有多款高血壓研究小鼠模型和完善的降高血壓藥物藥效評(píng)價(jià)和檢測(cè)平臺(tái)，可承接靶向AGT及其它靶點(diǎn)候選藥物的臨床前評(píng)價(jià)服務(wù)，包括小分子、抗體或小核酸藥物等。
 

AGT/REN雙人源化小鼠用于替米沙坦^[15]和小核酸藥物的藥效評(píng)估

參考文獻(xiàn)：
[1]Deloitte. (2020). 2020全球醫(yī)療行業(yè)展望 [2020 Global Healthcare Outlook]. Deloitte China. Retrieved from https://www2.deloitte.com/cn/zh/pages/life-sciences-and-healthcare/articles/2020-global-healthcare-outlook.html
[2]Hill MF, Bordoni B. Hyperlipidemia. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure