中腦邊緣多巴胺能神經(jīng)元對于動(dòng)機(jī)、獎(jiǎng)賞和厭惡等行為的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)的功能紊亂已被認(rèn)為與抑郁、慢性疼痛和精神分裂等重大神經(jīng)和精神障礙有關(guān)。例如，伏隔核(nucleus accumbens, NAc)中多巴胺(dopamine, DA)釋放的紊亂可能在抑郁和成癮中起關(guān)鍵作用。環(huán)境刺激會(huì)影響DA的釋放，然而感覺信息如何傳遞給腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area, VTA)中的多巴胺能神經(jīng)元仍然未知。

VTA多巴胺能神經(jīng)元能夠直接接收來自感覺和情感相關(guān)腦區(qū)的輸入，包括前額葉皮層、NAc、杏仁核、腹側(cè)橋核、以及外背側(cè)被蓋核（Laterodorsal Tegmental Nucleus, LDT）等。大約46%的LDT神經(jīng)元為GABA能神經(jīng)元。已有研究證實(shí)，LDT^GABA神經(jīng)元通過直接抑制中腦邊緣的DA釋放來編碼厭惡情緒，但其具體過程并不清楚。

2023年7月26日浙江大學(xué)楊鴻斌團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志上發(fā)表題為Dopamine release and negative valence gated by inhibitory neurons in the laterodorsal tegmental nucleus的文章。在該研究中，作者揭示了LDT中兩類不同的 GABA能神經(jīng)元參與負(fù)性情緒信息編碼的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制：長距離投射到VTA的LDT^GABA神經(jīng)元(Reelin表達(dá)陽性)直接將厭惡刺激信息傳遞到中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)。相反，表達(dá)Sst的LDT^GABA神經(jīng)元通過下丘腦環(huán)路來調(diào)節(jié)中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)。
 

在該研究中，為了確定LDT^GABA神經(jīng)元是否會(huì)被不同類型的刺激激活，作者利用光纖記錄技術(shù)（研究采用了瑞沃德公司生產(chǎn)的光纖記錄系統(tǒng)）來檢測清醒小鼠在不同感覺刺激下LDT^GABA神經(jīng)元的鈣信號(hào)的動(dòng)態(tài)變化，結(jié)果表明小鼠的LDT^GABA神經(jīng)元對獎(jiǎng)賞和厭惡刺激表現(xiàn)出雙向反應(yīng)。捕食者氣味、噴氣、輕刷背部以及掐或電擊鼠尾等厭惡刺激會(huì)顯著增強(qiáng)LDT^GABA神經(jīng)元的鈣活動(dòng)，其反應(yīng)幅度與刺激的強(qiáng)度成正比。相反，獎(jiǎng)勵(lì)刺激（給予蔗糖）則會(huì)導(dǎo)致LDT^GABA神經(jīng)元的鈣離子活動(dòng)水平下降。并且為了進(jìn)一步區(qū)分不同LDT^GABA神經(jīng)元亞群對于厭惡刺激的反應(yīng)是否相同，作者用到了微型雙光子顯微鏡成像和微型顯微鏡鈣成像等手段，結(jié)果顯示不同LDT^GABA神經(jīng)元對于同一厭惡刺激的反應(yīng)并不相同，此外作者還發(fā)現(xiàn)部分LDT^GABA神經(jīng)元會(huì)被厭惡刺激所抑制，表明LDT^GABA神經(jīng)元對厭惡刺激的反應(yīng)呈現(xiàn)異質(zhì)性的活動(dòng)模式。
 

圖1. 厭惡刺激能夠激活LDT^GABA神經(jīng)元
 

考慮到激活LDT^GABA神經(jīng)元會(huì)減少NAcLat中的DA釋放并促進(jìn)厭惡行為，因此作者假設(shè)抑制LDT^GABA神經(jīng)元可以促進(jìn)NAcLat的DA釋放并減少厭惡行為。但是，隨后的實(shí)驗(yàn)表明，抑制LDT^GABA神經(jīng)元同樣也會(huì)導(dǎo)致NAcLat中的DA釋放減少并促進(jìn)厭惡行為。鑒于LDT^GABA神經(jīng)元會(huì)向許多腦區(qū)發(fā)送投射，并且不同的LDT^GABA亞群也可能具有不同功能，因此，作者推測抑制LDT^GABA神經(jīng)元可能會(huì)通過其它并行環(huán)路間接抑制多巴胺釋放。隨后作者結(jié)合電生理、光遺傳以及光纖記錄等手段，證實(shí)抑制LDT^GABA神經(jīng)元會(huì)解除其對鄰近投射到下丘腦背內(nèi)側(cè)或和外側(cè)的LDT谷氨酸神經(jīng)元 (dorsomedial hypothalamus/lateral hypothalamus projecting, dMH/LH-pro)的局部抑制作用，增加dMH/LH中的谷氨酸神經(jīng)元的興奮性，從而減少NAc中DA的釋放并誘導(dǎo)厭惡行為。
 

圖3. 抑制LDT^GABA神經(jīng)元導(dǎo)致對下丘腦神經(jīng)元興奮性驅(qū)動(dòng)的抑制解除，減少NAc中DA的釋放

圖4. 兩個(gè)LDT^GABA神經(jīng)元亞群通過不同環(huán)路來調(diào)節(jié)中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)

綜上，該研究揭示了兩個(gè)LDT^GABA神經(jīng)元亞群通過不同的神經(jīng)環(huán)路參與調(diào)控中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)和厭惡行為，該研究結(jié)果有助于研究人員更為深入的理解負(fù)性情緒編碼的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。

研究方法亮點(diǎn)
這項(xiàng)工作中揭示了外背側(cè)被蓋核參與負(fù)性情緒信息編碼的不同神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。研究用到了神經(jīng)環(huán)路示蹤、光遺傳、光纖記錄、電生理記錄、藥理學(xué)以及動(dòng)物行為學(xué)評估等實(shí)驗(yàn)技術(shù)。

瑞沃德深耕生命科學(xué)研究領(lǐng)域21年，一直致力于為客戶提供可信賴的解決方案和服務(wù)。在該研究中，研究人員采用了瑞沃德生產(chǎn)的光纖記錄系統(tǒng)、腦立體定位系統(tǒng)以及顱內(nèi)微量給藥導(dǎo)管，為實(shí)驗(yàn)的順利開展提供了支持。

此外，瑞沃德還可提供的該研究所涉及神經(jīng)環(huán)路研究的完整解決方案。

截止目前，瑞沃德產(chǎn)品及服務(wù)覆蓋海內(nèi)外 100 多個(gè)國家和地區(qū)，客戶涵蓋全球700+醫(yī)院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人員發(fā)表SCI文章14500+，獲得行業(yè)廣泛認(rèn)可。
 

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