文獻(xiàn)信息

近日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所，核醫(yī)學(xué)科，國(guó)家藥監(jiān)局放射性藥物研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，楊志主任團(tuán)隊(duì)的研究成果An Albumin-Binding PSMA Ligand with Higher Tumor Accumulation for PET Imaging of Prostate Cancer（一種具有較高腫瘤堆積的白蛋白結(jié)合PSMA配體用于前列腺癌PET成像）在學(xué)術(shù)期刊Pharmaceuticals發(fā)表。平生公司的小動(dòng)物PET/CT產(chǎn)品（型號(hào)Super Nova）在論文中提供了重要的小鼠腫瘤圖像和定量分析。

該研究的通訊作者為楊志研究員、朱華研究員。第一作者為任亞楠、劉特立。

文獻(xiàn)信息

摘要前列腺特異性膜抗原(PSMA)是前列腺癌診斷和治療的理想靶點(diǎn)。由于血液中的半衰期短，小分子/多肽被循環(huán)系統(tǒng)迅速清除。延長(zhǎng)PSMA探針的半衰期被認(rèn)為是提高腫瘤檢測(cè)效率的有效策略。本文中，作者報(bào)道了⁶⁴Cu標(biāo)記的PSMA示蹤劑⁶⁴Cu-PSMA-CM與馬來酰亞胺丙酸(MPA)偶聯(lián)，該示蹤劑在延遲時(shí)間內(nèi)檢測(cè)過表達(dá)PSMA的腫瘤具有良好的能力。通過對(duì)PSMA陽性的22Rv1細(xì)胞的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、人血清白蛋白結(jié)合親和力以及22Rv1模型的微pet成像研究，研究白蛋白結(jié)合能力和PSMA特異性。通過與⁶⁴Cu-PSMA-BCH的比較，探討MPA對(duì)生物性能的影響。⁶⁴Cu-PSMA-CM可在30 min內(nèi)快速制備，⁶⁴Cu-PSMA-CM在22Rv1細(xì)胞中的攝取隨時(shí)間增加而增加，并能以較高的蛋白結(jié)合率(67.8±1.5%)與HSA結(jié)合。與⁶⁴Cu-PSMA-BCH相比，⁶⁴Cu-PSMA-CM在22Rv1腫瘤中表現(xiàn)出更高的長(zhǎng)時(shí)間積累，導(dǎo)致較高的腫瘤-器官比率。

這些結(jié)果表明，⁶⁴Cu-PSMA-CM是PSMA特異性的，具有更高的腫瘤攝取，這表明MPA是提高PSMA表達(dá)腫瘤的放射性濃度和開發(fā)PSMA放射治療配體的一種可選策略。

實(shí)驗(yàn)方法

將200 μL (9.32 MBq)的⁶⁴Cu-PSMA-CM經(jīng)尾靜脈注射到22Rv1移植瘤小鼠體內(nèi)。阻斷方法為共給小鼠注射50 μg ZJ-43。影像由Super Nova PET/CT (平生醫(yī)療科技)完成。用3% (v/v)異氟烷麻醉小鼠，然后在4h、8h、12h、24h和48h p.i固定在床上。用1% (v/v)異氟烷連續(xù)掃描15min。在不同時(shí)間點(diǎn)獲得⁶⁴Cu-PSMA-CM的圖像，并收集心臟、腎臟、肌肉、肝臟和腫瘤感興趣區(qū)域(roi)的SUV平均值。然后計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)腫瘤與非靶器官的比例。為了更好地評(píng)估其在體內(nèi)的抗腫瘤效果，在22Rv1腫瘤模型小鼠身上分別以4h p.i、12h p.i和24h p.i，與⁶⁴Cu-PSMA-BCH (5.55 MBq/小鼠)Micro-PET成像進(jìn)行比較，各器官的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmean)按公式計(jì)算。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

⁶⁴Cu-PSMA-CM的Micro-PET成像，并與⁶⁴Cu-PSMA-BCH在攜帶22Rv1腫瘤的小鼠上進(jìn)行了比較。如圖7a和S2a所示，觀察心臟、肝臟、腎臟、唾液腺和22Rv1腫瘤。腎臟在12小時(shí)內(nèi)對(duì)⁶⁴Cu-PSMA-CM的攝取最高，其次是心臟和肝臟，這些器官的放射性隨著時(shí)間的推移迅速下降。在22Rv1腫瘤中積累持續(xù)增加，直到24 h p.i.，然后在48 h減少，這與之前的生物分布研究結(jié)果相似。與過量ZJ-43 (50 μg)共注射時(shí)，腫瘤和腎臟對(duì)其的攝取顯著降低(p < 0.001)。由于⁶⁴Cu-PSMA-CM可以快速從非腫瘤器官中清除，因此在12 h時(shí)，相對(duì)選擇性的腫瘤圖像變得非常清晰，24 h時(shí)在腫瘤中獲得了較好的對(duì)比度圖像。通常情況下，⁶⁴Cu-PSMA-CM的腫瘤-非靶器官比隨著時(shí)間的增加而增加，良好的腫瘤-腎臟比(1.29±0.05)和腫瘤-肝臟比(1.76±0.08)在24 h p.i時(shí)(圖S3)。與不含MPA的⁶⁴Cu-PSMA-BCH示蹤劑相比，⁶⁴Cu-PSMA-CM體內(nèi)循環(huán)延長(zhǎng)，在22Rv1腫瘤和器官(如心臟、肝臟和腎臟)中的攝取顯著增加(圖7a、c和S2)。如前所述，⁶⁴Cu-PSMA-CM在22Rv1腫瘤中積累量最高，24 h p.i時(shí)SUV平均值為1.88±0.04，而⁶⁴Cu-PSMA-BCH在4h p.i時(shí)峰值攝取為0.84±0.02(圖S2)。此外，由于⁶⁴Cu-PSMA-BCH從腎臟中被快速清除，腫瘤-腎臟比高于⁶⁴Cu-PSMA-CM，而腫瘤-肝臟比高于⁶⁴Cu-PSMA-BCH(圖S3)。此外，免疫組化染色結(jié)果顯示，PSMA在22Rv1腫瘤組織中陽性表達(dá)(圖7d)，進(jìn)一步證實(shí)了探針在22Rv1腫瘤中靶向聚集。

圖7 ⁶⁴Cu-PSMA-CM與⁶⁴Cu-PSMA-BCH在22Rv1異種移植裸鼠體內(nèi)的Micro-PET圖像及比較。22Rv1腫瘤小鼠⁶⁴Cu-PSMA-CM的最大強(qiáng)度投影(MIP)圖像(a)不注射或(b)共注射阻斷劑ZJ-43在4小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí)p.i.， (c) ⁶⁴Cu-PSMA-BCH在4小時(shí)p.i.、12小時(shí)和24小時(shí)p.i.在22Rv1腫瘤小鼠中的圖像。白色箭頭示22Rv1腫瘤。

文獻(xiàn)結(jié)論

在本研究中，作者成功地開發(fā)了一種蛋白基的PSMA探針，與MPA, ⁶⁴Cu-PSMA-CM偶聯(lián)。具有良好的物理化學(xué)和生物性能。它在血液中具有較長(zhǎng)的半衰期，對(duì)PSMA具有較高的親和力，在PSMA(+)腫瘤中具有較高的攝取，這有效地監(jiān)測(cè)了PSMA靶向示蹤劑在腫瘤中放射性積累的變化。該探針提供了一個(gè)很好的策略，并初步驗(yàn)證了其開發(fā)前列腺癌PRLT放射示蹤劑的潛力。

使用設(shè)備

Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外觀圖）