論文發(fā)表 | 68Ga標記的ODAP-尿素基PSMA藥物用于前列腺癌：一種優(yōu)化藥物的首次人體成像

文獻信息

近日，北京大學腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所，核醫(yī)學科，國家藥監(jiān)局放射性藥物研究與評價重點實驗室，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉化研究教育部重點實驗室，楊志主任團隊和北京大學第一醫(yī)院核醫(yī)學科楊興教授團隊合作的研究成果⁶⁸Ga‑labeled ODAP‑Urea‑based PSMA agents in prostate cancer: first‑in‑human imaging of an optimized agent（⁶⁸Ga標記的ODAP -尿素基PSMA藥物用于前列腺癌:首次對一種優(yōu)化藥物進行人體成像）在國際著名學術期刊Eur J Nucl Med Mol Imaging（影響因子9.231）發(fā)表。平生公司的Super Nova^® PET/CT 產(chǎn)品在論文中提供了重要的小鼠腫瘤PET/CT圖像和定量分析。

該研究的通訊作者為核醫(yī)學科楊志研究員、范巖副主任醫(yī)師，楊興研究員。第一作者為段小江博士、曹禎博士、朱華研究員。

文獻背景：

前列腺癌(PCa)是男性第二大最常見的致命癌癥。對于前列腺癌患者的準確分期和其他情況的處理，需要具有高靈敏度和特異性的影像學方法。前列腺特異性膜抗原(PSMA)是放射性核素成像和治療前列腺癌的一個有吸引力的靶點。在PSMA靶向藥物中，由其強效抑制劑衍生出的低分子量放射配基受到了廣泛的關注。近年來，一些此類放射性藥物已進入臨床試驗階段，在檢測PCa方面表現(xiàn)出了較高的敏感性和特異性。

前列腺特異性膜抗原(PSMA)是一種很有前景的前列腺癌成像和治療靶點。最常用的支架具有谷氨酸-尿素(Glu -Urea)功能。我們最近開發(fā)了草酸二氨基丙酸尿素(ODAP -Urea)PSMA配體，試圖改善現(xiàn)有藥物的藥代動力學特性。在這里，我們報道了一種優(yōu)化的⁶⁸Ga標記的ODAP - Urea配體[⁶⁸Ga]Ga-P137的合成，這是在人類中首次得到的結果。

實驗方法：

動物研究

4 ~ 6周齡雄性BALB/c裸小鼠右上或左側皮下植入22Rv1(107個細胞/小鼠PBS)細胞。當腫瘤達到500 - 1000mm3時，小鼠被用于研究。

Micro PET成像研究和生物分布

實驗開始前，所有動物均置于SPF(特異性無菌)環(huán)境中。實驗過程中，小鼠隨機分為四組，每組4只。雄性BALB/c裸鼠22Rv1腫瘤(500-1000 mm³)經(jīng)尾靜脈注射[⁶⁸Ga] 標記的配體(5.6-7.4 MBq, 100-150 μL, 0.8-1.2 nmol)。對阻斷組，注射示蹤劑前30 min注射ZJ-43 (50 mg/kg，約3286 nmol，按20 g/只計算)。小鼠被麻醉(2%七氟醚)，置于PET掃描儀(Super-Nova^®，平生，上海，中國)。PET/ CT成像在注射后60分鐘進行靜態(tài)掃描，在注射后0- 60分鐘進行動態(tài)掃描。應用中位數(shù)根先驗校正迭代重建圖像，并將其轉換為標準化攝取值(SUV)圖像。在器官分布研究中，[⁶⁸Ga]Ga-P137 (0.1 mL, 0.74 MBq)通過尾靜脈注射到攜帶22Rv1腫瘤的小鼠。在注射后30 min、1 h和2 h處死動物。器官被解剖，吸污，稱重。使用γ計數(shù)器測量放射性，并計算為每克組織注射活性攝取百分比(%IA/g)。阻斷實驗是在注射[⁶⁸Ga]Ga-P137前30 min將ZJ-43注射到動物體內(nèi)(50 mg/kg)。

實驗結果：

我們評估了[⁶⁸Ga] Ga-P137在22Rv1腫瘤小鼠中的動態(tài)成像特征，以進一步證實其生物分布結果。對于動態(tài)掃描，注射后60分鐘每5分鐘進行一次micro PET/CT成像。腫瘤的放射能攝取持續(xù)增加，在30min左右達到平臺，而肌肉的背景信號在5min前達到峰值，在第1小時內(nèi)持續(xù)下降(圖4a)。包括腎臟在內(nèi)的其他器官的信號攝取也迅速清除，并隨著時間的推移導致腫瘤對比增強(圖4b)。所選時間點的圖像如圖4c所示。結果與生物分布觀測結果一致。

圖4注射[⁶⁸Ga] Ga-P137后60分鐘內(nèi)腫瘤和肌肉(a)及相關器官(b)的時間-活性曲線。BALB/c nu小鼠攜帶22Rv1腫瘤異種移植體的microPET成像的全身冠狀切片(c)。數(shù)據(jù)為平均標準化攝取值(SUVmean)

結論：

以ODAP-Urea為基礎的PSMA靶向配體可以用于包括人體在內(nèi)的體內(nèi)PSMA成像。[⁶⁸Ga]Ga-P137顯示了該系列測試中最有希望的特性，包括PSMA的高親和力、高體外和體內(nèi)穩(wěn)定性以及PSMA特異性細胞攝取。在我們的初步臨床研究中，與[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617相比，[⁶⁸Ga] Ga-P137表現(xiàn)出更好的藥代動力學，顯著減少了膀胱內(nèi)的積聚，值得進一步研究以ODAP -Urea為基礎的PSMA靶向放射性藥物。

使用設備：

Super Nova^® Micro PET/CT（III 代外觀圖）