AKT抑制劑靶點機制及臨床研究申報現(xiàn)狀詳解
1.靶點機制
經典信號通路 PAM，即磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路在多種腫瘤中異常激活，參與調控腫瘤細胞增殖、分化和凋亡等生命過程，也是抗腫瘤藥物研發(fā)所關注的重要通路。AKT 位于 PI3K-AKT-mTOR 通路的核心位置，具有 3 種亞型，AKT1、AKT2 和 AKT3，三者具有高度相似的結構，均由氨基末端的 PH結構域、中部的激酶結構域（ATP 結合域）和羧基末端的調節(jié)結構域組成。首先，PH 結構域 與 PIP2 及 PIP3 特異性結合，使 AKT 定位于細胞膜上；其次，激酶域將 ATP 的磷酸基團轉移到底物蘇氨酸上使其磷酸化，導致 AKT 具有部分活性；最后，調節(jié)域絲氨酸位點的磷酸化使 AKT 活性進一步提高，其活性結構得到進一步穩(wěn)定。AKT 可通過磷酸化多種酶、激酶和轉錄因子等調節(jié)細胞功能，如 AKT 磷酸化 TSC1/TSC2 復合體（tuberous sclerosiscomplex）并激活 mTORC（mTOR 復合體），激活蛋白翻譯，促進細胞生長。AKT 通過下游多種途徑對靶蛋白進行磷酸化而參與抗凋亡；磷酸化 Bcl-2 家族成員 BAD，阻止其與Bcl-XL 結合啟動凋亡。AKT 磷酸化轉錄因子 FOXO1，抑制其核轉位而阻止其轉錄激活作用，AKT 激活導致 NF-κB 的抑制劑降解，增加核轉錄因子 NF-κB 核轉位，激活其靶基因從而促進細胞遷移和侵襲等。PTEN 突變或缺失、AKT1/ AKT2/ AKT3/PIK3CA 突變或如擴增等都會引起 AKT 信號通路的過度激活，是驅動癌癥生長關鍵途徑之一，AKT 信號通路的失調在復發(fā)性卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌等瘤種中更為普遍
資料來源：ALZAHRANI AS. PI3K/Akt/mTOR inhibitors in cancer: At the bench and bedside[J]. Semin CancerBiol,2019,59:125-132. doi: 10.1016/j. semcancer. 2019.07.009. Epub 2019 Jul 16. PMID: 31323288.2.中國臨床研究申報現(xiàn)狀
2. 中國臨床研究申報現(xiàn)狀
針對 AKT 通路，雖然臨床研究已進行多年，但至今國內外尚沒有產品獲批上市。最早進入Ⅲ期試驗的是羅氏旗下基因泰克與 Array BioPharma 公司（已于 2019 年 7 月 30 日被輝瑞公司收購）合作研發(fā)的 pan-AKT 抑制劑帕他色替（Ipatasertib）和阿斯利康公司的卡匹色替（Capivasertib, AZD5363）。目前，AKT 抑制劑在國內申請和進行的臨床研究有10 項進入Ⅲ期階段，其中主要為國際多中心臨床研究，包括評估 Capivasertib+氟維司群對比安慰劑+氟維司群治療局部晚期或轉移性乳腺癌的療效和安全性研究；在局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌中 Capivasertib+紫杉醇對比安慰劑+紫杉醇作為一線治療的研究；Capivasertib+阿比特龍用于治療 PTEN 缺失的轉移性激素敏感性前列腺癌的研究；比較Ipatasertib/安慰劑治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌的研究；Afuresertib 聯(lián)合紫杉醇對比紫杉醇單藥治療鉑類耐藥卵巢癌的有效性和安全性研究；評價恩扎妥林（Enzastaurin）聯(lián)合R-CHOP 對比 R-CHOP 在攜帶 DGM1 的初治高危彌漫性大 B 細胞淋巴瘤中的有效性和安全性研究； 在新診斷為膠質母細胞瘤并且全新生物標記物 DGM1 陽性患者中評估Enzastaurin 聯(lián)合替莫唑胺同步放化療加輔助化療方案的研究等……
還有 5 項處于Ⅰ-Ⅱ期的臨床研究，包括阿氟色替（Afuresertib）聯(lián)合紫杉醇對比紫杉醇單藥治療鉑類耐藥卵巢癌的有效性和安全性的Ⅱ期研究；評價 LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇在晚期實體瘤中的Ⅰ期劑量遞增研究及 LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇三聯(lián)或者LAE005+白蛋白紫杉醇二聯(lián)或者 Afuresertib+白蛋白紫杉醇二聯(lián)方案治療局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌的安全性和有效性的Ⅱ期研究；評價 Ipatasertib 在局部晚期或轉移性實體瘤中國患者中的藥代動力學研究，Capivasertib 用于治療晚期實體瘤以及 APG-2449 在晚期實體瘤患者中的Ⅰ期臨床研究。
值得注意的是，目前 Ipatasertib 聯(lián)合化療一線用于 HR 陽性/三陰性乳腺癌的兩項Ⅲ期研究已經終止，終止原因與未達到預期的數據有關。AKT 抑制劑在臨床研究中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，包括藥物為多靶點抑制缺少精準選擇、生物利用度低、可能產生嚴重的不良反應、有效性不足、治療窗口狹窄以及需要探索更為合適的給藥間隔和頻次等問題，未來需要進一步改善和提升這類藥物的應用。
3.簡評
AKT 是 PAM 信號通路的重要成員，對 AKT 的抑制可能發(fā)揮重要的抗腫瘤作用機制。目前臨床研究結果提示存在 PIK3CA/AKT1/PTEN 基因突變或缺失的患者應用 AKT 抑制劑治療可能存在獲益，AKT 抑制劑具有廣闊的研發(fā)和應用前景，可能成為抗腫瘤治療的一個熱門靶點。但是，AKT 抑制劑的作用機制較為復雜，影響因素眾多，目前尚無該類藥物獲批上市，未來的研究方向在于提高激酶選擇性、降低給藥劑量、擴大治療窗口，以期發(fā)現(xiàn)療效更好、更安全的臨床藥物，探索高效和選擇性好的 AKT 抑制劑是未來重要的研究方向。
本文轉載自：AKT靶點抑制劑
本文轉載自：AKT靶點抑制劑
