近日，廣州醫(yī)科大學(xué)李朝陽團(tuán)隊(duì)在黑色素瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制方面取得了研究進(jìn)展。相關(guān)研究成果已發(fā)表在國際知名期刊《Cell Report》(IF=9.995、一區(qū)top期刊)上。
 

▲  國際知名期刊《Cell Report》（IF:9.995）

黑色素瘤的發(fā)病率一直在上升，2020年全球新增確診病例超過324,635例。盡管靶向治療和免疫治療取得了一定的進(jìn)展，但許多晚期黑色素瘤患者仍然沒有效果或產(chǎn)生耐藥性。因此，確定新的靶標(biāo)是非常必要的。

黑色素瘤的發(fā)展有一個(gè)明確的過程：從正常黑色素細(xì)胞開始，到良性痣，到發(fā)育不良痣，到原位黑色素瘤，再到侵襲性黑色素瘤，后者可以轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處的器官。

細(xì)胞朊病毒蛋白 PrP 是一種廣泛表達(dá)且高度保守的糖基磷脂酰肌醇 (GPI) 錨定細(xì)胞表面糖蛋白。 PrP 可促進(jìn)多種人類腫瘤的發(fā)生。與 GPI 錨定的 PrP 相比，PrP 存在為大多數(shù)人胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌中的 pro-PrP(PDAC) 細(xì)胞系。Pro-PrP 也在缺乏 FLNa（細(xì)絲蛋白A） 的黑色素瘤細(xì)胞系 M2 和一小群人黑色素瘤活組織檢查中檢測到。盡管缺乏 FLNa，但 pro-PrP 仍在 M2 細(xì)胞的生物學(xué)中發(fā)揮作用，表明它可能與 FLNa 以外的蛋白質(zhì)相互作用以調(diào)節(jié)黑色素瘤細(xì)胞生物學(xué)。

為了進(jìn)一步研究 PrP 調(diào)節(jié)黑色素瘤的機(jī)制，研究人員采用了一種無偏見的方法來“數(shù)據(jù)挖掘”三個(gè)公開可用的數(shù)據(jù)集。發(fā)現(xiàn)與正常痣相比，PRNP mRNA 在人黑色素瘤中高表達(dá)。通過研究一組九個(gè)人類黑色素瘤細(xì)胞系揭示了 pro-PrP 賦予黑色素瘤轉(zhuǎn)移優(yōu)勢的基礎(chǔ)機(jī)制。Pro-PrP 作為一種跨膜蛋白，通過協(xié)調(diào) PrP/c-Cbl/IGF-1R 三聚體復(fù)合物的形成來促進(jìn)腫瘤侵襲性。由于 IGF-IR 可以是自噬的負(fù)調(diào)節(jié)因子，減輕 IGF-1R 活性會增加黑色素瘤細(xì)胞的自噬，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

作者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Pro-PrP的PVILLISFLI序列參與結(jié)合c-Cbl并形成三聚體復(fù)合物，并推測，這種肽可能能夠在體內(nèi)競爭性地破壞前PrP和c-Cbl之間的相互作用。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，作者在PVILLISFLI肽的N端添加了一個(gè)細(xì)胞穿透基序并合成為多肽P10，活體成像結(jié)果表明P10能夠抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。
 

▲  P10 與表達(dá)熒光素酶的黑色素瘤細(xì)胞 (n = 5) 混合后小鼠的生物發(fā)光

博鷺騰助力科研實(shí)驗(yàn)

在P10(肽10) 與表達(dá)熒光素酶的黑色素瘤細(xì)胞混合后小鼠的生物發(fā)光成像實(shí)驗(yàn)中，使用AniView系列多模式動物活體成像系統(tǒng)進(jìn)行拍攝，與對照組相比，P10顯著減輕了自噬體的形成。用 P10 處理細(xì)胞也顯著降低了體外黑色素瘤的遷移和侵襲性，而不影響黑色素瘤細(xì)胞增殖。

總之，本研究確定了 PrP 促進(jìn)自噬、促進(jìn)黑色素瘤腫瘤發(fā)生的機(jī)制，并且確定了減輕黑色素瘤轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點(diǎn)。通過合成肽或小分子阻止 pro PrP 和 c-Cbl 之間的相互作用可能對治療患有表達(dá) pro-PrP 的癌癥患者具有治療價(jià)值。

論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111834