代謝組學的應用：腸道菌群的組成及其代謝產(chǎn)物是可影響人類長壽的因素
欲遂長生志，但求千金方。長生不老是人類文明歷程中苦苦追尋的目標之一，影響人類壽命的因素也復雜多樣，包括但不限于遺傳因素如性別、線粒體狀態(tài)、染色體穩(wěn)定性、端粒長短、疾病、干細胞活性；環(huán)境因素如腸道微生物、飲食、運動、空氣質量以及生活環(huán)境；其他因素如情緒壓力、社交愛情、目標成就、投入預防等。時至今日，越來越多的研究表明這長生之方就藏在人的腸道菌群之內。腸道菌群會隨著年齡的增長發(fā)生顯著變化，長壽老人擁有獨特的腸道菌群組成，菌群及其代謝產(chǎn)物可以協(xié)助機體應對各種疾病風險。
背景介紹
在對都江堰地區(qū)、意大利的長壽人群隊列研究中，發(fā)現(xiàn)長壽老人菌群多樣性比年輕人更高，百歲老人的腸道菌群中，缺少普氏棲糞桿菌與直腸真桿菌，但富集了史氏甲烷短桿菌和青春雙歧桿菌。關鍵的菌群代謝產(chǎn)物主要是石膽酸衍生物（isoalloLCA），色氨酸和苯丙氨酸的衍生物等，腸道菌群功能方面發(fā)現(xiàn)異生物質降解及代謝相關通路增加，而碳水化合物代謝相關通路減少[2-8]。無菌小鼠糞菌移植實驗也表明長壽老人移植組小鼠的腸道菌群α多樣性更高，乳桿菌屬、雙歧桿菌屬和短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌屬的豐度也更高[8]。
長壽有關的菌群
浙江大學醫(yī)學院王良靜、康利軍、姒健敏與團隊的研究表明人腸道中青春雙歧桿菌（Bifidobacterium adolescentis）的豐度均隨年齡增長而顯著下降。該菌可緩解小鼠脫毛、體重降低、骨質疏松及神經(jīng)退行性變等衰老特征，并降低小鼠全身衰老指數(shù)評分（圖2），同時影響早衰小鼠腸道中氧化應激相關的代謝產(chǎn)物的含量；該菌也可以通過改善模式生物的健康壽命指標延長黑腹果蠅、秀麗隱桿線蟲的壽命[10]。
長壽有關的病毒特征
麻省理工學院、哈佛大學研究人員在Nature Microbiology發(fā)表最新研究，評估了百歲老人腸道病毒群特征，發(fā)現(xiàn)腸道中多種病毒會增加細菌分解硫酸鹽能力，可能有助于幫助百歲老人免受傳染病的侵害（圖5）。百歲老人的腸道病毒朝著裂解的方向轉變（一生中裂解性和溶原性病毒的比例是一個動態(tài)變化過程：嬰兒時裂解性噬菌體更多，此后其比例下降，直至成年階段穩(wěn)定在以溶原性噬菌體為主）。這項研究中百歲老人的腸道病毒再次向著裂解的方向變化，變得更接近嬰兒時期。由于裂解性的病毒更活躍、會殺死其感染的細菌，因此這些百歲老人的腸道抵御細菌感染的能力可能更強[13]。
器官衰老的代謝特征
華大基因研究所徐院長領導其研究團隊發(fā)現(xiàn)了人體器官衰老速度的差異性：不同器官的衰老速度各不相同。研究人員招募了深圳當?shù)?066名20-45歲（健康年輕成年人）的志愿者，從血液樣本、糞便樣本、體能檢查和面部皮膚圖像生成多組學數(shù)據(jù)[14]。共檢測了403個特征，包括74個代謝組特征、34個臨床生化特征、36個免疫系統(tǒng)特征、15個體成分特征、8個體能特征、10個腦電圖特征、16個面部皮膚特征和210個腸道微生物組特征（圖7）。研究發(fā)現(xiàn)人體內不同器官的衰老速度不同；器官與人體系統(tǒng)在以不同的速度衰老；不同器官和系統(tǒng)的生物年齡具有不同的相關性，特定的生物年齡可以預測相應器官的疾病，器官（如，腎臟）的衰老速度與腸道微生物組的衰老速度呈負相關。因此，擁有更加“年輕”的腸道菌群能夠延緩腎臟等器官的衰老速度，進而延緩人體衰老。
長壽相關的糞便代謝物特征
中山大學研究團隊對通過對世界第七長壽之鄉(xiāng)中國蕉嶺縣長壽群體進行研究，發(fā)現(xiàn)長壽個體擁有不同于一般人群的腸道微生物組特征[15]，且其代謝物蒎烷血栓烷A2 (Pinane thromboxane A2, PTA2)的水平在家族性長壽個體及其年輕后代中始終高于普通人群并堅定了一系列標志物（發(fā)現(xiàn)1-甲基蒽、牛磺膽酸、5-戊內酯、膽烷酸、�；撬�、N-α-乙酰賴氨酸等代謝物在M + O + Y組中富集，而氨基馬尿酸、五亞甲基雙乙酰胺、酪胺等代謝物在G組中富集）。在四個年齡組中，家族長壽成員中的PTA2比一般人群中的要豐富得多。Spearman相關分析顯示G-FL組的PTA2與相對豐度呈顯著正相關，PTA2可以增強小膠質細胞的Aβ40特異性吞噬效率并增強抗炎表型，并且這種保護作用與小膠質細胞中STAT6信號的激活有關（圖8，圖9）。
總結
腸道微生物組和腸道中的代謝組途徑與個體的生命特征息息相關，但目前我們對腸道菌群內細菌、真菌、古菌和病毒與宿主細胞、組織和器官等水平的的綜合作用機制尚不完全清楚。已有研究表明，菌群參與人的幾乎整個生命過程并扮演著重要的代謝調控角色，在長壽人群的研究中發(fā)現(xiàn)了一些重要的細菌和病毒特征以及菌群代謝標志物，但確切機制仍需要繼續(xù)完善。百趣最新推出的“4K”微生態(tài)之腸道菌群深度宏基因組，同時涵蓋宏病毒組、宏細菌組、宏古菌組、宏真菌組共四種單獨的組學產(chǎn)品，幫助客戶深入探究腸道菌群與宿主的互作機制。
參考文獻：
[1]. DeJong, Erica N.; Surette, Michael G.; Bowdish, Dawn M.E. (2020). The Gut Microbiota and Unhealthy Aging: Disentangling Cause from Consequence. Cell Host & Microbe, 28(2), 180–189.
[2]. Fanli Kong, Feilong Deng, Ying Li & Jiangchao Zhao (2019) Identification of gut microbiome signatures associated with longevity provides a promising modulation target for healthy aging, Gut Microbes, 10:2, 210-215.
[3]. Wu L, Zeng T, Zinellu A, et al. A Cross-Sectional Study of Compositional and Functional Profiles of Gut Microbiota in Sardinian Centenarians[J]. mSystems, 2019, 4(4).
[4]. Rampelli S, Soverini M, D'Amico F, et al. Shotgun Metagenomics of Gut Microbiota in Humans with up to Extreme Longevity and the Increasing Role of Xenobiotic Degradation[J]. 2020.
[5]. Wilmanski T M, Diener C, Rappaport N, et al. Gut microbiome pattern reflects healthy ageing and predicts survival in humans[J]. Nature Metabolism, 2021, 3(2).
[6]. Sonowal Robert, Swimm Alyson, Sahoo Anusmita, et al. Indoles from commensal bacteria extend healthspan[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2017, 114: E7506-E7515.
[7]. Rampelli Simone, Candela Marco, Turroni Silvia, et al. Functional metagenomic profiling of intestinal microbiome in extreme ageing[J]. Aging (Albany NY), 2013, 5: 902-12.
[8]. Sato, Y., Atarashi, K., Plichta, D.R. et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature (2021).
[9]. Chen Y, Zhang S, Zeng B, et al. Transplant of microbiota from long-living people to mice reduces aging-related indices and transfers beneficial bacteria. Aging (Albany NY). 2020; 12:4778-4793.
[10]. Chen, S., Chen, L., Qi, Y. et al. Bifidobacterium adolescentis regulates catalase activity and host metabolism and improves healthspan and lifespan in multiple species. Nat Aging 1, 991–1001 (2021).
[11]. Pang, S., Chen, X., Lu, Z. et al. Longevity of centenarians is reflected by the gut microbiome with youth-associated signatures. Nat Aging 3, 436–449 (2023).
[12]. Ghosh, T.S., Shanahan, F. & O’Toole, P.W. The gut microbiome as a modulator of healthy ageing. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 19, 565–584 (2022).
[13]. Johansen, J., Atarashi, K., Arai, Y. et al. Centenarians have a diverse gut virome with the potential to modulate metabolism and promote healthy lifespan. Nat Microbiol (2023).
[14]. Li,Z. et al. Distinct biological ages of organs and systems identified from a multi-omics study. [J]Cell Rep 10(1970):110459.
[15]. Gong J, Liu S, Wang S, Ruan H, Mou Q, Fan P, Chen T, Cai W, Lu Y, Lu Z. Identification of fecal microbiome signatures associated with familial longevity and candidate metabolites for healthy aging. Aging Cell. 2023 May 2:e13848.
圖1 老年菌群的變化特征[1]
背景介紹
在對都江堰地區(qū)、意大利的長壽人群隊列研究中，發(fā)現(xiàn)長壽老人菌群多樣性比年輕人更高，百歲老人的腸道菌群中，缺少普氏棲糞桿菌與直腸真桿菌，但富集了史氏甲烷短桿菌和青春雙歧桿菌。關鍵的菌群代謝產(chǎn)物主要是石膽酸衍生物（isoalloLCA），色氨酸和苯丙氨酸的衍生物等，腸道菌群功能方面發(fā)現(xiàn)異生物質降解及代謝相關通路增加，而碳水化合物代謝相關通路減少[2-8]。無菌小鼠糞菌移植實驗也表明長壽老人移植組小鼠的腸道菌群α多樣性更高，乳桿菌屬、雙歧桿菌屬和短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌屬的豐度也更高[8]。
長壽有關的菌群
浙江大學醫(yī)學院王良靜、康利軍、姒健敏與團隊的研究表明人腸道中青春雙歧桿菌（Bifidobacterium adolescentis）的豐度均隨年齡增長而顯著下降。該菌可緩解小鼠脫毛、體重降低、骨質疏松及神經(jīng)退行性變等衰老特征，并降低小鼠全身衰老指數(shù)評分（圖2），同時影響早衰小鼠腸道中氧化應激相關的代謝產(chǎn)物的含量；該菌也可以通過改善模式生物的健康壽命指標延長黑腹果蠅、秀麗隱桿線蟲的壽命[10]。
圖2 補充青春雙歧桿菌改善早衰小鼠的衰老癥狀
廣西科學院王帥博士、羅衛(wèi)飛博士領銜的研究團隊從廣西百歲老人的腸道菌群中，發(fā)現(xiàn)了長壽人群獨特的腸道菌群結構（與年輕人相似又具有衰老特征）。研究根據(jù)優(yōu)勢菌群特征以及腸型分析將納入的1575位廣西本地人，劃分為4種腸型：29.6%腸型1（擬桿菌屬）、38.0%腸型2（埃希氏志賀菌屬）、10.8%腸型3（普雷沃菌屬）和21.6%腸型4（布勞氏菌屬）。百歲老人腸道中占比最高的兩種類型為腸型1和腸型2，兼具了年輕人和老年人的特征（圖3）。百歲老人和年輕人共同特征：百歲老人中顯著富集不同分類水平的擬桿菌門、科和屬，同時伴隨著厚壁菌門的消耗。具有潛在有害或促炎作用的腸道共生微生物，如克雷伯氏菌、鏈球菌、腸桿菌和紅球菌，在老年人中的占比高于百歲老人或年輕人。此外，研究團隊還對其中45位百歲老人進行時間隊列的調查，每隔1.5年收集的糞便樣本檢測結果顯示，上訴微生物組特征在百歲老人后續(xù)衰老過程中仍保持穩(wěn)定或不斷增強[11]。這表明腸道菌群與健康長壽具有一定的關聯(lián)（圖4）。圖3 腸道中占主導地位的4種腸型
圖4 衰老過程中微生物組改變對宿主生理的功能影響[12]
長壽有關的病毒特征
麻省理工學院、哈佛大學研究人員在Nature Microbiology發(fā)表最新研究，評估了百歲老人腸道病毒群特征，發(fā)現(xiàn)腸道中多種病毒會增加細菌分解硫酸鹽能力，可能有助于幫助百歲老人免受傳染病的侵害（圖5）。百歲老人的腸道病毒朝著裂解的方向轉變（一生中裂解性和溶原性病毒的比例是一個動態(tài)變化過程：嬰兒時裂解性噬菌體更多，此后其比例下降，直至成年階段穩(wěn)定在以溶原性噬菌體為主）。這項研究中百歲老人的腸道病毒再次向著裂解的方向變化，變得更接近嬰兒時期。由于裂解性的病毒更活躍、會殺死其感染的細菌，因此這些百歲老人的腸道抵御細菌感染的能力可能更強[13]。
圖5 百歲老人腸道病毒的變化模式
主坐標分析表明個體腸道病毒群在年齡梯度上的分離，α-多樣性指標也顯示百歲老人病毒組更加多樣化，豐富度更高，并且在vOTU參考數(shù)據(jù)庫的基礎上計算豐富度時，觀察到病毒組多樣性隨著年齡的增長而增加。總的來說，這些數(shù)據(jù)表明百歲老人擁有豐富多樣的腸道病毒組（圖6）。圖6 健康的百歲老人表現(xiàn)出更多樣化和豐富的病毒組
器官衰老的代謝特征
華大基因研究所徐院長領導其研究團隊發(fā)現(xiàn)了人體器官衰老速度的差異性：不同器官的衰老速度各不相同。研究人員招募了深圳當?shù)?066名20-45歲（健康年輕成年人）的志愿者，從血液樣本、糞便樣本、體能檢查和面部皮膚圖像生成多組學數(shù)據(jù)[14]。共檢測了403個特征，包括74個代謝組特征、34個臨床生化特征、36個免疫系統(tǒng)特征、15個體成分特征、8個體能特征、10個腦電圖特征、16個面部皮膚特征和210個腸道微生物組特征（圖7）。研究發(fā)現(xiàn)人體內不同器官的衰老速度不同；器官與人體系統(tǒng)在以不同的速度衰老；不同器官和系統(tǒng)的生物年齡具有不同的相關性，特定的生物年齡可以預測相應器官的疾病，器官（如，腎臟）的衰老速度與腸道微生物組的衰老速度呈負相關。因此，擁有更加“年輕”的腸道菌群能夠延緩腎臟等器官的衰老速度，進而延緩人體衰老。
圖7 通過不同技術收集多組學數(shù)據(jù)，并分為器官和系統(tǒng)組
長壽相關的糞便代謝物特征
中山大學研究團隊對通過對世界第七長壽之鄉(xiāng)中國蕉嶺縣長壽群體進行研究，發(fā)現(xiàn)長壽個體擁有不同于一般人群的腸道微生物組特征[15]，且其代謝物蒎烷血栓烷A2 (Pinane thromboxane A2, PTA2)的水平在家族性長壽個體及其年輕后代中始終高于普通人群并堅定了一系列標志物（發(fā)現(xiàn)1-甲基蒽、牛磺膽酸、5-戊內酯、膽烷酸、�；撬�、N-α-乙酰賴氨酸等代謝物在M + O + Y組中富集，而氨基馬尿酸、五亞甲基雙乙酰胺、酪胺等代謝物在G組中富集）。在四個年齡組中，家族長壽成員中的PTA2比一般人群中的要豐富得多。Spearman相關分析顯示G-FL組的PTA2與相對豐度呈顯著正相關，PTA2可以增強小膠質細胞的Aβ40特異性吞噬效率并增強抗炎表型，并且這種保護作用與小膠質細胞中STAT6信號的激活有關（圖8，圖9）。
圖8 長壽個體中特定代謝組學和微生物組特征
圖9 PTA2在家族長壽人群中含量更高，且與年齡呈正相關
總結
腸道微生物組和腸道中的代謝組途徑與個體的生命特征息息相關，但目前我們對腸道菌群內細菌、真菌、古菌和病毒與宿主細胞、組織和器官等水平的的綜合作用機制尚不完全清楚。已有研究表明，菌群參與人的幾乎整個生命過程并扮演著重要的代謝調控角色，在長壽人群的研究中發(fā)現(xiàn)了一些重要的細菌和病毒特征以及菌群代謝標志物，但確切機制仍需要繼續(xù)完善。百趣最新推出的“4K”微生態(tài)之腸道菌群深度宏基因組，同時涵蓋宏病毒組、宏細菌組、宏古菌組、宏真菌組共四種單獨的組學產(chǎn)品，幫助客戶深入探究腸道菌群與宿主的互作機制。
參考文獻：
[1]. DeJong, Erica N.; Surette, Michael G.; Bowdish, Dawn M.E. (2020). The Gut Microbiota and Unhealthy Aging: Disentangling Cause from Consequence. Cell Host & Microbe, 28(2), 180–189.
[2]. Fanli Kong, Feilong Deng, Ying Li & Jiangchao Zhao (2019) Identification of gut microbiome signatures associated with longevity provides a promising modulation target for healthy aging, Gut Microbes, 10:2, 210-215.
[3]. Wu L, Zeng T, Zinellu A, et al. A Cross-Sectional Study of Compositional and Functional Profiles of Gut Microbiota in Sardinian Centenarians[J]. mSystems, 2019, 4(4).
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[6]. Sonowal Robert, Swimm Alyson, Sahoo Anusmita, et al. Indoles from commensal bacteria extend healthspan[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2017, 114: E7506-E7515.
[7]. Rampelli Simone, Candela Marco, Turroni Silvia, et al. Functional metagenomic profiling of intestinal microbiome in extreme ageing[J]. Aging (Albany NY), 2013, 5: 902-12.
[8]. Sato, Y., Atarashi, K., Plichta, D.R. et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature (2021).
[9]. Chen Y, Zhang S, Zeng B, et al. Transplant of microbiota from long-living people to mice reduces aging-related indices and transfers beneficial bacteria. Aging (Albany NY). 2020; 12:4778-4793.
[10]. Chen, S., Chen, L., Qi, Y. et al. Bifidobacterium adolescentis regulates catalase activity and host metabolism and improves healthspan and lifespan in multiple species. Nat Aging 1, 991–1001 (2021).
[11]. Pang, S., Chen, X., Lu, Z. et al. Longevity of centenarians is reflected by the gut microbiome with youth-associated signatures. Nat Aging 3, 436–449 (2023).
[12]. Ghosh, T.S., Shanahan, F. & O’Toole, P.W. The gut microbiome as a modulator of healthy ageing. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 19, 565–584 (2022).
[13]. Johansen, J., Atarashi, K., Arai, Y. et al. Centenarians have a diverse gut virome with the potential to modulate metabolism and promote healthy lifespan. Nat Microbiol (2023).
[14]. Li,Z. et al. Distinct biological ages of organs and systems identified from a multi-omics study. [J]Cell Rep 10(1970):110459.
[15]. Gong J, Liu S, Wang S, Ruan H, Mou Q, Fan P, Chen T, Cai W, Lu Y, Lu Z. Identification of fecal microbiome signatures associated with familial longevity and candidate metabolites for healthy aging. Aging Cell. 2023 May 2:e13848.
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