“阿爾茨海默癥就像是在公園散步。只是患上阿爾茨海默癥后，我的公園總是在變。”英國(guó)著名的幻想小說(shuō)家特里·普拉切特晚年確診后，在他的著述里這樣形容。

作為一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease, AD）是老年期最常見的癡呆類型之一。患者會(huì)從一開始的反復(fù)提問(wèn)、丟三落四，發(fā)展到不停迷路走失，最后進(jìn)入生活難以自理的全面衰退狀態(tài)。隨著當(dāng)前社會(huì)患者人數(shù)的激增，加快疾病防治進(jìn)程已是迫在眉睫。
 

AD疾病臨床研究

AD的臨床表現(xiàn)主要包括記憶障礙、語(yǔ)言障礙、執(zhí)行功能障礙、視空間技能障礙、注意力障礙等高級(jí)認(rèn)知功能受損，以及情感行為改變、精神癥狀等非認(rèn)知功能受損[1]。其發(fā)病原因和機(jī)制目前尚不完全明確，目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為，AD的特征性病理變化是腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（Aβ）的異常沉積形成淀粉樣斑塊（senile plaques），以及Tau蛋白異常聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，兩者的出現(xiàn)最終導(dǎo)致腦部神經(jīng)元凋亡和突觸功能障礙。
 

常見的AD小鼠模型

該疾病目前批準(zhǔn)的部分藥物并無(wú)緩解疾病進(jìn)程的作用。這種無(wú)藥可醫(yī)的現(xiàn)象一定程度源于當(dāng)前的動(dòng)物疾病模型未能全面模擬已知的發(fā)病過(guò)程及病理特征全貌，進(jìn)而難以完全了解其發(fā)病機(jī)制。

Ⅰ衰老類小鼠模型
衰老是AD發(fā)病過(guò)程中關(guān)鍵因素，衰老類小鼠模型是以衰老為AD病因，通過(guò)各種手段促進(jìn)或誘導(dǎo)動(dòng)物的衰老（包括自然衰老）來(lái)構(gòu)建動(dòng)物模型。

1.自然衰老模型
在早期的AD研究中，學(xué)者們通過(guò)將1-2月齡的大小鼠日常維持飼養(yǎng)到小鼠18-24月齡來(lái)構(gòu)建衰老動(dòng)物模型。該小鼠建模簡(jiǎn)單，在衰老期時(shí)出現(xiàn)腦內(nèi)神經(jīng)元變性、行為和記憶障礙等與臨床患者相似的各種病理特征。但其建模時(shí)間較久，飼養(yǎng)周期一般超過(guò)15個(gè)月；小鼠進(jìn)入老齡期后容易并發(fā)其他衰老類疾病，小鼠健康狀態(tài)較差易死亡，群體中難以保持個(gè)體狀態(tài)一致性。

2. D-半乳糖誘導(dǎo)衰老模型
D-半乳糖能加速細(xì)胞的衰老與凋亡，最終致使機(jī)體產(chǎn)生類自然衰老特征。D-半乳糖通過(guò)皮下注射多周后，可誘導(dǎo)小鼠表現(xiàn)出學(xué)習(xí)記憶力減退、行動(dòng)遲緩、神經(jīng)元數(shù)目減少、腦組織中超氧化物歧化酶SOD活性下降等與老年小鼠相近的特征。

3. 快速衰老模型
該類模型主要指SAMP8小鼠模型，當(dāng)前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于老齡化疾病的研究中，SAMP8小鼠在6月齡之后進(jìn)入老化加速期，將表現(xiàn)出學(xué)習(xí)記憶減退、Aβ沉積等與年齡相關(guān)的AD臨床特征。該小鼠具有飼養(yǎng)周期短、衰老特征明顯的優(yōu)點(diǎn)，但繁殖能力差，價(jià)格相比其他模型小鼠較貴。

盡管衰老模型能較真實(shí)重現(xiàn)AD的退行性病變過(guò)程，但衰老只是AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，并不能保證老齡小鼠就一定表現(xiàn)出AD的病癥，因此衰老動(dòng)物模型不能真正代替AD模型。

Ⅱ Aβ誘導(dǎo)AD模型
Aβ誘導(dǎo)AD模型是通過(guò)在海馬CA1區(qū)或者側(cè)腦室注射Aβ片段，誘發(fā)小鼠腦內(nèi)出現(xiàn)Aβ沉積形成淀粉樣斑塊。該小鼠具有腦內(nèi)Aβ沉積明顯、淀粉樣斑塊周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖、小鼠行為呆滯、學(xué)習(xí)記憶認(rèn)知功能障礙等AD病理表現(xiàn)；但其造模過(guò)程技術(shù)難度高，Aβ所誘導(dǎo)的病理表現(xiàn)容易聚集在注射部位，而不是像AD患者腦內(nèi)的彌散狀態(tài)。

Ⅲ 基因編輯小鼠模型
在現(xiàn)階段研究中，所使用到的AD小鼠基因編輯模型主要是將人類AD相關(guān)基因通過(guò)轉(zhuǎn)基因的手段轉(zhuǎn)入小鼠基因組中，使小鼠表現(xiàn)出AD的病理特征。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，大部分小鼠模型圍繞淀粉樣斑塊病理學(xué)（相關(guān)基因APP、PSEN1）構(gòu)建而成，而涉及Tau蛋白異常聚集病理學(xué)（相關(guān)基因MAPT）的小鼠模型較少。目前文獻(xiàn)中使用頻率較高（>200）的小鼠模型分別是APP/PS1模型、5xFAD模型、Tg2576模型、3xTg-AD模型[2]。下一期「神經(jīng)疾病研究」專題我們講重點(diǎn)介紹這幾類AD相關(guān)的基因編輯模型。

AD相關(guān)的動(dòng)物模型統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[2]

神經(jīng)疾病小鼠模型推薦

不僅僅是阿爾茨海默癥，包括亨廷頓癥、漸凍癥等神經(jīng)退行性疾病的療法開發(fā)都依舊乏善可陳。針對(duì)此類神經(jīng)疾病，賽業(yè)生物開發(fā)了一系列基因編輯小鼠模型，同時(shí)針對(duì)研究人員的需求，也可定制或合作開發(fā)基因編輯小鼠模型，如基因敲除、基因敲入、點(diǎn)突變、人源化小鼠模型及大小鼠手術(shù)疾病模型，加速神經(jīng)藥效學(xué)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的開展。