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文獻(xiàn)速讀第13期

2023年過(guò)去的3個(gè)月，神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域發(fā)表的文章已有很多，我們從中挑選了幾篇比較有代表性的文章進(jìn)行了解讀，內(nèi)容涉及記憶認(rèn)知、抑郁、精神分裂、葡萄糖代謝、鈉穩(wěn)態(tài)等各領(lǐng)域，希望幫助大家在相關(guān)領(lǐng)域有所借鑒。同時(shí)這幾篇文章的研究工作均有用到我們公司的產(chǎn)品，如小動(dòng)物/大動(dòng)物腦立體定位注射系統(tǒng)、給藥系統(tǒng)、行為學(xué)設(shè)備等。
 

01 學(xué)習(xí)記憶&認(rèn)知

Cell：廈門大學(xué)王鑫團(tuán)隊(duì)揭示認(rèn)知障礙疾病治療新靶點(diǎn)

唐氏綜合征是智力殘疾最常見(jiàn)的原因，與21號(hào)染色體異常有關(guān)，患者在40歲以后常出現(xiàn)類似阿爾茨海默病的神經(jīng)病理學(xué)特征和癥狀。除了神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，唐氏綜合征患者還表現(xiàn)出各種與免疫相關(guān)的癥狀，包括對(duì)感染、自身免疫性疾病、炎癥性疾病和惡性血液疾病的易感性增加。目前尚不清楚唐氏綜合征外周免疫與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間是否存在相互作用的病理聯(lián)系。2023年3月2日，廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院王鑫教授團(tuán)隊(duì)在《Cell》期刊上發(fā)表了題為“β2-microglobulin functions as an endogenous NMDAR antagonist to impair synaptic function”的研究論文，該研究首次證實(shí)唐氏綜合征患者外周血液中的β2-微球蛋白可以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，并加劇認(rèn)知損害。中和大腦中升高的β2-微球蛋白可以逆轉(zhuǎn)疾病模型小鼠的認(rèn)知障礙。該研究揭示了唐氏綜合征外周免疫與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理之間的關(guān)聯(lián)，拓展了領(lǐng)域內(nèi)對(duì)唐氏綜合征認(rèn)知損傷機(jī)制的理解，并且為多種認(rèn)知障礙提供潛在的治療靶點(diǎn)。
 

圖1.中和大腦中的β2-微球蛋白可逆轉(zhuǎn)疾病小鼠的認(rèn)知損害和突觸功能障礙
（該研究顱內(nèi)注射使用瑞沃德腦立體定位注射系統(tǒng)）

文章原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.01.021

Nature Biomedical Engineering：暨南大學(xué)李曉江/李世華/閆森團(tuán)隊(duì)&中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院賴良學(xué)團(tuán)隊(duì)在神經(jīng)退行性疾病的基因治療上取得新突破

神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮側(cè)索硬化癥等，均可由基因突變引起�；�因治療對(duì)于遺傳性疾病，特別是單基因突變導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病，具有非常廣闊的應(yīng)用前景。亨廷頓病是常染色體顯性并且完全顯性的神經(jīng)退行性疾病，是利用基因編輯工具制作動(dòng)物模型來(lái)研究疾病發(fā)病機(jī)制和開(kāi)發(fā)疾病治療策略的理想模型。2023年2月16日，暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院李曉江教授/李世華教授/閆森研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院賴良學(xué)研究員團(tuán)隊(duì)在《Nature Biomedical Engineering》期刊上發(fā)表題為“Cas9-mediated replacement of expanded CAG repeats in a pig model of Huntington’s disease”的研究論文。在該研究中，基于團(tuán)隊(duì)前期建立的亨廷頓病豬模型，作者利用CRISPR/Cas9基因編輯的技術(shù)將變異的亨廷頓基因序列替換為正常人亨廷頓基因序列，首次在大動(dòng)物模型中證明基因治療能有效的改善神經(jīng)退行性疾病的病理特征和行為癥狀，為神經(jīng)退行性疾病的治療提供新的思路。
 

圖2. CRISPR/Cas9基因編輯（通過(guò)病毒注射）能夠修復(fù)亨廷頓病豬模型的突變基因并有效改善疾病動(dòng)物的病理改變和運(yùn)動(dòng)癥狀

（該研究病毒注射使用瑞沃德大動(dòng)物腦立體定位注射系統(tǒng)）

文章原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41551-023-01007-3

Molecular Psychiatry：南方科技大學(xué)姬生健團(tuán)隊(duì)&西南醫(yī)科大學(xué)董偉團(tuán)隊(duì)揭示m6A修飾調(diào)控記憶形成新機(jī)制

海馬體是情景事件記憶編碼和存儲(chǔ)的重要結(jié)構(gòu)，N6-甲基腺苷（m6A）修飾已被證明可以調(diào)節(jié)小鼠的學(xué)習(xí)和記憶。但是m6A修飾通過(guò)何種閱讀器參與海馬體的記憶儲(chǔ)存以及在其中發(fā)揮重要作用的海馬體亞區(qū)尚不明確。2023年1月20日，南方科技大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院姬生健團(tuán)隊(duì)聯(lián)合西南醫(yī)科大學(xué)董偉團(tuán)隊(duì)在《Molecular Psychiatry》期刊上發(fā)表了題為“YTHDF2 in dentate gyrus is the m6A reader mediating m6A modification in hippocampus-dependent learning and memory”的研究論文。在該研究中，作者通過(guò)特異性敲除小鼠海馬體不同亞區(qū)的m6A閱讀器YTHDF1和YTHDF2，證實(shí)海馬體齒狀回中的YTHDF2是唯一能夠單獨(dú)影響記憶產(chǎn)生的m6A閱讀器。該研究加深了業(yè)內(nèi)對(duì)于m6A修飾在記憶形成中作用的認(rèn)知，極大地拓寬了神經(jīng)發(fā)育和記憶認(rèn)知相關(guān)研究的視野。
 

圖3.特異性敲除齒狀回（而非其它亞區(qū)）的YTHDF2會(huì)損害動(dòng)物的學(xué)習(xí)和記憶功能

（該研究行為學(xué)評(píng)估使用瑞沃德小動(dòng)物視頻行為記錄分析系統(tǒng)）

文章原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41380-023-01953-z
 

02 精神情感障礙

Cell：南方醫(yī)科大學(xué)朱心紅團(tuán)隊(duì)揭示心理彈性調(diào)控的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制
重度抑郁癥是導(dǎo)致殘疾的主要原因，影響了全球約3.22億人。盡管在過(guò)去的幾十年里，抑郁癥的研究和治療開(kāi)發(fā)取得了重大進(jìn)展，但由于對(duì)抑郁癥神經(jīng)機(jī)制的認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致一半以上的患者沒(méi)有得到足夠的治療。在面對(duì)壓力和創(chuàng)傷時(shí)，大多數(shù)人能夠快速恢復(fù)，只有一小部分人會(huì)迅速發(fā)展為嚴(yán)重抑郁，甚至有相當(dāng)一部分抑郁癥患者也會(huì)自我康復(fù)。然而這種自我恢復(fù)潛在的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制目前并不明確，揭示這一機(jī)制有望帶來(lái)更有效的抑郁癥預(yù)防策略和治療方法。2023年3月30日，南方醫(yī)科大學(xué)朱心紅教授團(tuán)隊(duì)在《Cell》期刊上發(fā)表了題為“ A thalamic-primary auditory cortex circuit mediates resilience to stress”的研究論文。在該研究中，作者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)對(duì)抗應(yīng)激壓力并介導(dǎo)自我恢復(fù)的微環(huán)路：來(lái)自同側(cè)內(nèi)側(cè)膝狀體（medial geniculate, MG）的丘腦輸入激活初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層（primary auditory cortex, A1）的小清蛋白（parvalbumin, PV）中間神經(jīng)元對(duì)小鼠暴露于慢性社會(huì)挫敗應(yīng)激后的自我恢復(fù)至關(guān)重要。慢性社會(huì)挫敗的早期刺激會(huì)誘導(dǎo)自我恢復(fù)的小鼠大腦中投射到A1 的MG神經(jīng)元（MGA1）短期超極化，并通過(guò)突觸前的BDNF-TrkB信號(hào)啟動(dòng)丘腦PV神經(jīng)元的突觸發(fā)生。此外，模擬MGA1神經(jīng)元的短期超極化可在多種動(dòng)物模型上引起長(zhǎng)效抗抑郁樣效應(yīng)，為未來(lái)抑郁癥的治療提供新的策略和靶點(diǎn)。
 

圖4.激活MGA1神經(jīng)元產(chǎn)生抗抑郁樣效果

（該研究顱內(nèi)注射和導(dǎo)管給藥使用瑞沃德腦立體定位注射系統(tǒng)和微量給藥系統(tǒng)）

文章原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.036

Immunity：中科院昆明動(dòng)物研究所賴仞團(tuán)隊(duì)揭示壓力促進(jìn)抑郁新機(jī)制
慢性壓力能夠引起去甲腎上腺素能神經(jīng)元過(guò)度激活，誘導(dǎo)神經(jīng)元退行性病變，并引起藍(lán)斑神經(jīng)元功能障礙。壓力誘導(dǎo)的中樞去甲腎上腺素能系統(tǒng)失調(diào)與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，單胺類假說(shuō)認(rèn)為腦內(nèi)單胺不足是抑郁癥發(fā)生的重要因素，但其機(jī)制尚不清楚。2023年2月27日，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所賴仞團(tuán)隊(duì)在《Immunity》期刊上發(fā)表題為“Lipopolysaccharide-binding protein expression is increased by stress and inhibits monoamine synthesis to promote depressive symptoms”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期性應(yīng)激壓力（如社交失敗、慢性發(fā)炎等）能夠顯著上調(diào)脂多糖/內(nèi)毒素結(jié)合蛋白(lipopolysaccharide-binding protein, LBP)的表達(dá)水平并抑制單胺類遞質(zhì)（如5羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素）的合成，從而促進(jìn)了抑郁癥狀的形成。該研究揭示了LBP在調(diào)節(jié)單胺生物合成中的重要作用，并提示靶向LBP有可能作為一種有潛力的抑郁癥治療的方法。
 

圖5：壓力應(yīng)激和炎癥通過(guò)上調(diào)LBP誘導(dǎo)小鼠的抑郁樣病理特征

（該研究病毒注射使用瑞沃德腦立體定位注射系統(tǒng)）

文章原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.02.002

Cell：浙江大學(xué)胡海嵐團(tuán)隊(duì)揭示社會(huì)地位下降導(dǎo)致抑郁的神經(jīng)機(jī)制
社會(huì)地位下降是抑郁癥眾所周知的風(fēng)險(xiǎn)因素。在人類社會(huì)中，社會(huì)地位降低會(huì)使男性抑郁的風(fēng)險(xiǎn)增加3~4倍。在動(dòng)物中，社會(huì)地位的喪失會(huì)促發(fā)猴子或黑猩猩的抑郁樣行為，地位較低的家養(yǎng)母雞也表現(xiàn)出輕度抑郁樣行為，即便是蜥蜴或魚類，失去等級(jí)或領(lǐng)地也可能導(dǎo)致抑郁樣行為。由于缺乏合適的動(dòng)物模型，這一現(xiàn)象的神經(jīng)機(jī)制目前仍然難以確定。2023年1月24日，浙江大學(xué)胡海嵐教授團(tuán)隊(duì)在《Cell》期刊上發(fā)表題為“Neural Mechanism Underlying Depressive-Like State Associated with Social Status Loss”的研究論文。該研究基于非暴力的社會(huì)競(jìng)賽（鉆管實(shí)驗(yàn)），建立了社會(huì)等級(jí)喪失誘導(dǎo)抑郁樣行為的動(dòng)物模型。利用該模型，作者揭示了社會(huì)地位下降導(dǎo)致抑郁癥的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制：社會(huì)地位下降會(huì)觸發(fā)負(fù)性獎(jiǎng)賞預(yù)測(cè)誤差，從而激活大腦中的反獎(jiǎng)賞中樞外側(cè)韁核；而外側(cè)韁核的激活，既能誘導(dǎo)抑郁樣行為，還能抑制負(fù)責(zé)調(diào)控社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)力的內(nèi)側(cè)前額葉皮層，進(jìn)一步降低小鼠的競(jìng)爭(zhēng)能力。該研究揭示了社會(huì)地位下降和抑郁樣行為之間相互促進(jìn)的核心神經(jīng)機(jī)制，并為社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)壓力導(dǎo)致的抑郁癥提供了預(yù)防和治療的新見(jiàn)解。
 

圖6.LHb激活改變了dmPFC的興奮/抑制平衡并促進(jìn)社會(huì)地位下降

（該研究病毒注射和光纖埋植使用瑞沃德腦立體定位注射系統(tǒng)）

文章原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.033

PNAS：浙江大學(xué)胡薇薇/陳忠團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)精神分裂癥藥物治療新靶點(diǎn)
精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神障礙，主要表現(xiàn)為幻覺(jué)、妄想和行為紊亂等陽(yáng)性癥狀，或者社交退縮、快感缺失、失語(yǔ)癥和情感遲鈍等陰性癥狀，以及認(rèn)知缺陷�，F(xiàn)有抗精神病藥物的療效有限并有很強(qiáng)的副作用。谷氨酸能神經(jīng)元及其受體功能異常被認(rèn)為是精神分裂癥發(fā)病的重要因素，因此探究谷氨酸相關(guān)的神經(jīng)機(jī)制可能有助于精確藥物作用靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)。組胺在大腦中的功能主要是由組胺H1受體介導(dǎo)，然而對(duì)于H2受體(H2R)的作用，尤其是在精神分裂癥中，目前尚不清楚。2023年2月22日，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院胡薇薇教授和藥學(xué)院陳忠教授團(tuán)隊(duì)在《PNAS》期刊上發(fā)表了題為“Histamine H2 receptor deficit in glutamatergic neurons contributes to the pathogenesis of schizophrenia”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)小鼠前額葉皮層谷氨酸能神經(jīng)元上H2R缺失后，HCN通道介導(dǎo)的電流增加，谷氨酸能神經(jīng)元的興奮性降低，繼而引起小鼠產(chǎn)生精神分裂癥樣表型。該研究為精神分裂癥的谷氨酸假說(shuō)提供了證據(jù)，為揭示谷氨酸能神經(jīng)元H2R在精神分裂癥中的重要作用提供了依據(jù)，并且為精神分裂癥的治療提供了潛在的精確藥物作用靶點(diǎn)。
 

圖7.前額葉皮層谷氨酸能神經(jīng)元H2R缺失可誘發(fā)小鼠精神分裂癥樣行為

（該研究病毒注射和給藥導(dǎo)管埋植使用瑞沃德腦立體定位注射系統(tǒng)）

文章原文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2207003120 

03 代謝&穩(wěn)態(tài)

Cell：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)薛天團(tuán)隊(duì)揭示光調(diào)控血糖代謝的神經(jīng)機(jī)制
對(duì)于地球上的生命來(lái)說(shuō)，光是最重要的環(huán)境因素之一，人造光源是糖尿病、肥胖等代謝性疾病的高危因素。通過(guò)改變光照模式來(lái)打亂晝夜節(jié)律可以影響代謝，然而，光照是否能夠直接調(diào)控血糖代謝目前仍不清楚。2023年1月20日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部薛天教授團(tuán)隊(duì)在Cell期刊上發(fā)表了題為L(zhǎng)ight modulates glucose metabolism by a retina-hypothalamus-brown adipose tissue axis的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)光照可以激活視網(wǎng)膜自感光神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，經(jīng)下丘腦視上核-室旁核-孤束核-中縫蒼白核的多級(jí)神經(jīng)環(huán)路，能夠抑制支配棕色脂肪組織的交感神經(jīng)活動(dòng)，從而抑制機(jī)體的血糖代謝能力，導(dǎo)致血糖上升。該研究揭示了光感知抑制棕色脂肪組織的產(chǎn)熱來(lái)影響血糖代謝的神經(jīng)機(jī)制，提示健康生活應(yīng)該關(guān)注適宜的光線環(huán)境，并且為人造光源引起的代謝失調(diào)提出了一種潛在的預(yù)防和治療策略。
 

圖8.光通過(guò)阻斷棕色脂肪組織的自適應(yīng)產(chǎn)熱作用而降低葡萄糖耐受性

（該研究病毒注射使用瑞沃德腦立體定位注射系統(tǒng)）

文章原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.024

Science Advances：暨南大學(xué)張力/師玲玲團(tuán)隊(duì)&香港大學(xué)Billy Kwok Chong Chow課題組揭示調(diào)控鈉穩(wěn)態(tài)的腸-腦軸機(jī)制
水鹽平衡對(duì)陸生動(dòng)物的生存至關(guān)重要，哺乳動(dòng)物可以通過(guò)神經(jīng)環(huán)路和激素因子來(lái)維持體內(nèi)鈉穩(wěn)態(tài)。鈉的吸收主要發(fā)生在富含鈉通道的胃腸道，然而胃腸道是否能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)鈉水平目前仍不清楚。2023年2月16日，暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院的張力/師玲玲團(tuán)隊(duì)聯(lián)合香港大學(xué)Billy Kwok Chong Chow課題組在《Science Advances》期刊上發(fā)表了題為“A gut-brain axis mediates sodium appetite via gastrointestinal peptide regulation on a medulla-hypothalamic circuit”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體缺鈉時(shí)，胃腸道胰泌素釋放肽(gastrointestinal peptide secretin, SCT)會(huì)從結(jié)腸內(nèi)分泌細(xì)胞中釋放出來(lái)，并跨越血腦屏障，激活腦內(nèi)孤束核胰泌素受體表達(dá)神經(jīng)元，并進(jìn)一步激活下丘腦下游腦室旁核，從而增加鈉的攝入欲望。該研究揭示了一條能夠快速調(diào)節(jié)機(jī)體鈉穩(wěn)態(tài)的腸-腦通路，為理解鈉穩(wěn)態(tài)的控制提供了新見(jiàn)解，并為糾正體內(nèi)鈉失衡提供了潛在靶點(diǎn)。
 

（該研究病毒注射和顱內(nèi)長(zhǎng)期給藥使用瑞沃德腦立體定位注射系統(tǒng)和植入式緩釋泵）

文章原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add5330

瑞沃德自主研發(fā)的產(chǎn)品為上述研究的順利開(kāi)展提供了支持，除了提供單個(gè)產(chǎn)品之外，瑞沃德還可提供神經(jīng)科學(xué)研究、生命科學(xué)研究的完整解決方案。截至目前，瑞沃德產(chǎn)品及服務(wù)覆蓋海內(nèi)外 100 多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，客戶涵蓋全球700+醫(yī)院，1000+科研院所，6000+高等院校，已助力全球科研人員發(fā)表SCI文章14500+，獲得行業(yè)廣泛認(rèn)可。