精神分裂癥是臨床常見的重性精神障礙之一，通常發(fā)病于青春期晚期或成年早期，其臨床癥狀通常被劃分為三個(gè)維度：陽性、陰性癥狀以及認(rèn)知障礙。上一期「神經(jīng)疾病」系列文章提到，通過建立精神分裂癥的動(dòng)物模型，可以模擬患者所出現(xiàn)的疾病表征，進(jìn)而了解相關(guān)病因病理學(xué)、潛在治療方法的效果及副作用等。

針對(duì)精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀以及認(rèn)知相關(guān)的障礙，我們可以在嚙齒動(dòng)物中建立相應(yīng)的行為學(xué)檢測(cè)手段，如三箱社交實(shí)驗(yàn)、糖水偏好和強(qiáng)迫游泳分別模擬了疾病陰性癥狀中的社交退縮、快感缺失以及絕望程度，進(jìn)而評(píng)價(jià)模型構(gòu)建成功與否。
 

精神分裂癥小鼠模型的行為缺陷^[1]

1、陽性癥狀的評(píng)估
陽性癥狀中的活動(dòng)增加可用曠場(chǎng)行為學(xué)進(jìn)行測(cè)試。近期一篇通過孕鼠腹腔注射地塞米松的方式構(gòu)建的精神分裂癥小鼠模型（FGR小鼠）中，曠場(chǎng)行為學(xué)測(cè)試顯示小鼠表現(xiàn)出顯著的自發(fā)運(yùn)動(dòng)距離的增加（圖2d-e）^[2]。在另一篇研究中，作者通過Cre-Loxp系統(tǒng)構(gòu)建出精神分裂癥模型小鼠（特異性敲除谷氨酸能神經(jīng)元上組胺H2受體的CaMKIIα-Cre;Hrh2^fl/fl小鼠），在曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)小鼠的運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)易感性增高（圖3B）^[3]。

FGR導(dǎo)致精神分裂癥行為^[2]

2、陰性癥狀的評(píng)估
人類精神分裂癥的陰性癥狀主要包括社會(huì)退縮、情感淡漠和焦慮情緒。

（1）三箱社交實(shí)驗(yàn)（Three-Chamber test, TC）可以用于檢測(cè)小鼠的社交能力和對(duì)新社交對(duì)象的偏好。社交互動(dòng)減少、參與社交交流的欲望降低以及社會(huì)認(rèn)知功能缺陷是與社交性相關(guān)的精神分裂癥的負(fù)面癥狀。從圖2的三箱社交行為學(xué)實(shí)驗(yàn)可以看到，在社交新穎性檢測(cè)中，當(dāng)放入第二只陌生小鼠時(shí)，相比于正常小鼠，F(xiàn)GR小鼠對(duì)第二只陌生小鼠探索時(shí)間顯著減少，這表明精神分裂癥模型小鼠存在社交新穎性的缺陷（圖2g）。此外，另一項(xiàng)研究中的精神分裂癥模型小鼠（CaMKIIα-Cre;Hrh2^fl/fl小鼠）在三箱社交實(shí)驗(yàn)中也產(chǎn)生了明顯的社交回避行為（圖3C）。

（2）用于評(píng)估抑郁樣行為的強(qiáng)迫游泳（Forced Swimming Test, FST）、懸尾（Tail suspension test, TST）以及糖水偏好等其他行為范式也可應(yīng)用于評(píng)估精神分裂癥的陰性癥狀，包括快感缺失（圖3E）和意志消沉。

（3）精神分裂癥患者也表現(xiàn)出明顯的焦慮，常用于檢測(cè)焦慮水平的測(cè)試包括高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)及曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)等。對(duì)于高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物進(jìn)入開放臂的潛伏期較長(zhǎng)、進(jìn)入開放臂的時(shí)間較短等表現(xiàn)可被認(rèn)為是焦慮樣行為；曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)是一種常用于評(píng)估動(dòng)物焦慮和運(yùn)動(dòng)水平的測(cè)試，動(dòng)物被放置在一個(gè)頂部開放的箱子中，通過檢測(cè)其位于曠場(chǎng)中心區(qū)域所花費(fèi)的時(shí)間、總運(yùn)動(dòng)距離等來評(píng)估動(dòng)物的焦慮水平。
 

谷氨酸能神經(jīng)元上組胺H2受體缺失引起精神分裂癥樣行為表型^[3]

3、認(rèn)知障礙的評(píng)估
根據(jù)一些報(bào)道，幾乎98%的精神分裂癥患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知障礙，表現(xiàn)出顯著的學(xué)習(xí)記憶下降，這是精神分裂癥的主要癥狀之一。精神分裂癥的認(rèn)知癥狀反映了不同認(rèn)知能力的缺陷，如信息處理、抽象分類、執(zhí)行功能、認(rèn)知靈活性、注意力、記憶力和視覺處理等。

（1）迷宮類測(cè)試可用于檢測(cè)空間工作記憶，任務(wù)包括Morris水迷宮、八臂迷宮、T迷宮或Y迷宮（圖3F）交替任務(wù)、巴恩斯圓形迷宮等。

水迷宮（Morris water maze）是一種經(jīng)典的檢測(cè)小鼠空間學(xué)習(xí)記憶的實(shí)驗(yàn)，嚙齒類動(dòng)物學(xué)會(huì)在水下找到隱藏平臺(tái)的能力反映了其依賴海馬的空間記憶和學(xué)習(xí)水平。通過檢測(cè)動(dòng)物找到平臺(tái)所花費(fèi)的時(shí)間和游泳軌跡的復(fù)雜程度，可用于評(píng)估精神分裂癥動(dòng)物模型的記憶缺陷及認(rèn)知障礙。精神分裂癥小鼠空間學(xué)習(xí)能力（圖2j，圖4D-G）和24h短期記憶存在顯著缺陷（圖2k）。

Bdnf-e6突變小鼠的行為特征^[1]

4、其他行為學(xué)評(píng)估
（1）筑巢行為的評(píng)估
筑巢實(shí)驗(yàn)是一種簡(jiǎn)單的用于識(shí)別小鼠未知行為表現(xiàn)的敏感測(cè)試，可以衡量其整體的健康狀況，并作為預(yù)測(cè)認(rèn)知能力的輔助評(píng)估。對(duì)照小鼠可以在24h內(nèi)完成筑巢任務(wù)，但精神分裂癥小鼠無法完成筑巢任務(wù)（圖2h）。按照小鼠筑巢1-5分評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)小鼠筑的巢進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果表明，F(xiàn)GR小鼠的巢分?jǐn)?shù)顯著低于對(duì)照小鼠（圖2i）。因此精神分裂癥模型小鼠表現(xiàn)出筑巢能力受損（圖3D）的行為表型。

（2）前脈沖抑制實(shí)驗(yàn)（Prepulse inhibition test, PPI）
PPI范式能檢測(cè)小鼠的感覺運(yùn)動(dòng)門控功能，廣泛應(yīng)用于存在感覺運(yùn)動(dòng)門控失調(diào)和前脈沖抑制缺失現(xiàn)象的精神類疾病動(dòng)物模型中，如精神分裂癥、強(qiáng)迫癥以及其他與皮質(zhì)-紋狀體腦環(huán)路紊亂相關(guān)的精神疾病等。驚跳反射是一種由意想不到的聲音或觸覺刺激引起的腦干反射。在表型評(píng)估中，驚跳反射對(duì)不同強(qiáng)度的聽覺或觸覺刺激的反應(yīng)（及其習(xí)慣化）被廣泛用于感覺運(yùn)動(dòng)門控和聽力缺陷的檢測(cè)中。

評(píng)價(jià)指標(biāo)：背景驚嚇被定義為6個(gè)空實(shí)驗(yàn)的平均值，在進(jìn)行下一步計(jì)算前，從每個(gè)單獨(dú)脈沖實(shí)驗(yàn)的驚嚇振幅中減去這個(gè)背景值：%PPI=1-前脈沖刺激平均驚嚇幅度/ASR*100%。

正常小鼠在受到一個(gè)較大聲音刺激前如果給予一個(gè)較小的聲音預(yù)刺激，它再次受到這個(gè)較大聲音刺激的時(shí)候身體的驚跳反射會(huì)減小。但是，精神分裂癥小鼠在接受這個(gè)實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，預(yù)刺激無法降低聲音刺激引起的驚跳反射。對(duì)照小鼠的PPI隨著預(yù)刺激強(qiáng)度的增加逐漸升高，但是FGR小鼠的PPI值與對(duì)照組相比存在顯著的下降，這意味著精神分裂癥模型小鼠感覺門控功能存在顯著缺陷。

常見的神經(jīng)行為學(xué)一覽
動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)是神經(jīng)科學(xué)研究中的重要手段，通過行為學(xué)實(shí)驗(yàn)對(duì)動(dòng)物模型的學(xué)習(xí)記憶、精神情緒、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力等各方面進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，可幫助科研人員探索認(rèn)知、情緒和運(yùn)動(dòng)等復(fù)雜的生命現(xiàn)象。

賽業(yè)生物自建了多功能的大小鼠神經(jīng)行為學(xué)平臺(tái)，擁有充分的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)空間和專業(yè)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)備，可提供曠場(chǎng)、三箱、強(qiáng)迫游泳、懸尾、高架十字迷宮、水迷宮等項(xiàng)目。研究人員可委托平臺(tái)進(jìn)行行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，也可選擇在我們的模式動(dòng)物中心自行開展實(shí)驗(yàn)，并獲得動(dòng)物模型專家的高質(zhì)量技術(shù)支持。
 

參考文獻(xiàn)：
[1] Chen Yanhui,Li Shangjin,Zhang Tianyi et al. Bdnf-e6Corticosterone antagonist or TrkB agonist attenuates schizophrenia-like behavior in a mouse model combining  deficiency and developmental stress.[J] .iScience, 2022, 25: 104609.

[2] Dong, J., Chen, W., Liu, N. et al. NRG1 knockdown rescues PV interneuron GABAergic maturation deficits and schizophrenia behaviors in fetal growth restriction mice. Cell Death Discov. 8, 476 (2022).