EZH2 是一個(gè)甲基化轉(zhuǎn)移酶，由于其在人類腫瘤中存在廣泛的突變和失調(diào)，成為表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域倍受關(guān)注的抗腫瘤靶點(diǎn)。目前的科研成果顯示 EZH2 的抑制劑僅對(duì)一小部分有 EZH2 突變的血液腫瘤，比如彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤具有很好的治療作用 ^[1-2]。與血液系統(tǒng)不同的是，在大部分實(shí)體腫瘤中，則是野生型的 EZH2 過(guò)表達(dá)表現(xiàn)出與突變型的 EZH2 相似的 DNA 甲基化功能。中國(guó)科學(xué)家揭示了這一現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制，其科研成果發(fā)表在 9 月份的國(guó)際 TOP 雜志 Cell 上^[3]。

為了了解不同腫瘤對(duì) EZH2 抑制劑的敏感程度，該科研團(tuán)隊(duì)利用 EPZ-6438 和 GSK126 兩個(gè) EZH2 抑制劑處理了83 種不同類型的腫瘤細(xì)胞系，并對(duì)其表觀遺傳學(xué)變化進(jìn)行系統(tǒng)分析。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同腫瘤細(xì)胞系對(duì) EZH2 抑制劑的敏感性與組蛋白 H3K27 的乙酰化相關(guān)（圖1）。

     圖1. EPZ-6438 敏感性與 H3K27ac 相關(guān)性

已知 H3K27 甲基化（H3K27me）和 H3K27 乙酰化（H3K27ac）在調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄方面具有相反的作用。從 H3K27me 轉(zhuǎn)變?yōu)?H3K27ac 可能預(yù)示著基因轉(zhuǎn)錄從沉默狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)。然而在此之前，H3K27me 和 H3K27ac 的相互轉(zhuǎn)化機(jī)制研究得并不清楚。已有研究成果顯示，H3K27ac 是由 p300/CBP 復(fù)合體催化發(fā)生的。在本文中，通過(guò) RNAi 的方式，研究人員發(fā)現(xiàn) H3K27ac 的上調(diào)表達(dá)是由 p300 驅(qū)動(dòng)的。但是，在耐受型和敏感型的腫瘤細(xì)胞系中 p300 的表達(dá)量確實(shí)一致的，因此 p300 調(diào)節(jié) H3K27 乙�；�的機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明。本文研究人員進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，MLL1 作為 p300/CBP 復(fù)合體的結(jié)合因子，在 H3K27ac 中起決定作用（圖2）。

圖2. MLL1 與 p300/CPB 結(jié)合，調(diào)節(jié) H3K27ac

在之后研究同時(shí)抑制 EZH2 和 BRD4 聯(lián)合用藥的過(guò)程中，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在一些腫瘤細(xì)胞系中，H3K27 乙酰化的抑制會(huì)導(dǎo)致 MAPK 信號(hào)通路的反饋性激活，從而導(dǎo)致 Erk 磷酸化水平下降。而 EZH2 和 BRD4 的聯(lián)合用藥不敏感的腫瘤細(xì)胞系中 Erk 磷酸化水平則升高。這表明，H3K27 乙�；�水平的抑制依賴 MAPK 信號(hào)通路的激活�；�于上述研究成果，研究人員提出了基于靶向 EZH2 的腫瘤個(gè)性化聯(lián)合用藥方案（圖3），并用小鼠模型證實(shí)了該方案的有效性。

     圖3. 靶向 EZH2 個(gè)性化治療方案示意圖                 

小M 的小思考：

       腫瘤異質(zhì)性是指同一種惡性腫瘤在不同患者個(gè)體間或者同一患者體內(nèi)不同部位腫瘤細(xì)胞間從基因型到表型上存在的差異，是惡性腫瘤的特征之一。不同腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出免疫特性、生長(zhǎng)速度、侵襲能力、對(duì)藥物的敏感性、預(yù)后等表型方面的差異。表觀遺傳主要包括組蛋白的甲基化、乙�；�修飾和 DNA 的甲基化修飾。表觀遺傳可以發(fā)生于所有癌癥中，研究表觀遺傳學(xué)為腫瘤的個(gè)性化治療具有重大意義。

參考文獻(xiàn)

[1] Kurmasheva RT，et al. Initialtesting (stage 1) of tazemetostat (EPZ-6438), a novel EZH2 inhibitor, by thePediatric Preclinical Testing Program. Pediatr Blood Cancer. 2017Mar;64(3).

[2] Lee W, et al. PRC2 is recurrently inactivated through EED or SUZ12 loss inmalignant peripheral nerve sheath tumors. Nat Genet. 2014 Nov;46(11):1227-32.

[3] Huang X, et al. Targeting Epigenetic Crosstalkas a Therapeutic Strategy for EZH2-Aberrant Solid Tumors. Cell. 2018 Sep20;175(1):186-199.e19.

相關(guān)產(chǎn)品

GSK126：

選擇性 EZH2 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。

EPZ-6438：

EZH2 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。

EBI-2511：

具有口服活性的、EZH2 的有效抑制劑，其在 Pfeffiera 細(xì)胞中的 IC₅₀ 值為 6 nM；

(+)-JQ1 PA：

BET 抑制劑 JQ1 的衍生物。

JQ-35, (S)-：

BET 家族的抑制劑，有著潛在的抗腫瘤活性。